Síntesis de INDOLES

(Por el método de las desconexiones)

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.

El indol es un sólido cristalino incoloro de p.f. 52ºC, fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y cristaliza en agua, tiene olor agradable y por esa razón también se lo usa como base de perfumes.

Fué preparado por primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de cinc y ha venido a ser un producto comercial importante.  Baeyer en 1869 propuso la siguiente síntesis:

 

baeyer_indol.png

 

Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus y Dobbs.

1.      Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

fischer.png

Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:

fischer1.png

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6. El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

fischer_2.png

 

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

 

MOb 119

mob_119.png

 

MOb 120

mob_120.png

MOb 119. Análisis retrosintético. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

mobsol_119.png

Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma  la MOb. 119

mobsolb_119.png

MOb 120. Análisis retrosintético.  La retro-transposición de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su síntesis.

mobsol_120.png

Síntesis. Se protege los OH de la molécula de partida, formando un acetal cíclico y se reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino.

La reducción del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego conduce a la  MOb 120

mobsolb_120.png

1.      Síntesis de BISCHLER

Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un α-halocarbonilo. Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico

bischler.png

 

 

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:

 

 

MOb 121

mob_121.png


MOb 122

mob_122.png

MOb 121. Análisis retrosintético. La MOb 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una estructura, desconectable por un enlace C-C, según propone la síntesis de Bischler. La anilina es una buena molécula de partida para la síntesis de la MOb 121

mobsol_121.png

Síntesis.  Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionará con el α-bromo benzofenona, para formar una molécula que cicla con PPA. La aplicación de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121

mobsolb_121.gif

MOb 122. Análisis retrosintético.  La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las previsiones de una síntesis de Bischler. Lo que conduce  a la anilina como material de partida simple y asequible.

mobsol_122.png

Síntesis. Nuevamente, se inicia la síntesis de la MOb 122, con la anilina y según la síntesis de indoles de Bischler  se utiliza luego  un alfa-bromo butanal

mobsolb_122.png

 2.      Síntesis de REISSERT

En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse con un compuesto carbonílico.

reissert.png

Proponer un plan de síntesis

para las siguientes moléculas:

 

MOb 123

mob_123.png

 

MOb 124

mob_124.png

MOb 123. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexión, tomando en cuenta la síntesis de indoles de Reissert. De este modo, se llega  al p-xileno como material de partida.

mobsol_123.png

Síntesis. El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido, para ciclarse,  descarboxilarse y así formar la MOb 123.

mobsolb_123.png

MOb 124. Análisis retrosintético.  La MOb se empieza a desconectar según la estrategia que mejor convenga, para vincularlo con la síntesis de  Reissert.

mobsol_124.png

Síntesis. El material de partida que se propone para la síntesis de la MOb 124, puede prepararse a partir del benceno.

mobsolb_124.png

3.      Síntesis de LEIMGRUBER- BATCHO

Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.

leimgruber_-_batcho.png

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

 

MOb 125

mob_125.png


MOb 126

mob_126.png

MOb 125. Análisis retrosintético.  Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de Leimgruber-Batcho, para la MOb 125,

mobsol_125.png

Síntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la síntesis de la MOb 125.

mobsolb_125.png

MOb 126. Análisis retrosintético. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.

mobsol_126.png

Síntesis. Para introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un organomagnésico, con el acetileno.  La ciclación se produce por una reacción del grupo amino con el triple enlace. Las reacciones que siguen permiten formar la MOb 126.

mobsolb_126.png

Otras síntesis de indoles, también de importancia, son las siguientes:

Síntesis de HEGEDUS:

hegedus.png

Síntesis de FUKUYAMA:

fukuyama.png

Síntesis de SUGASAWA:

sugasawa.png

Síntesis de GASSMAN:

gassman.png

Síntesis de BARTOLI:

bartoli.png

Síntesis de DOBBS:

dobbs.png

Síntesis de CASTRO:

castro.png

Síntesis de LAROCK:

larock.png

 


CANAL YOUTUBE

 

Hay 378 invitados y ningún miembro en línea