Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

Síntesis de Anestésicos Generales

SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS GENERALES

Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestésicos generales.

Estos pueden ser gaseosos inhalables como el óxido nitroso, ciclopropano y líquidos volátiles como los éteres simples, éteres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o sólidos solubles aplicables por vía intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del ácido fenoxiacético, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.

1.  BARBITÚRICOS

Los barbitúricos, son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en 1863. El primer barbitúrico introducido en terapeútica a principios del siglo XX, fue el barbital.

Los barbitúricos, se clasifican por la duración de la acción, sobre el organismo en:

·         De acción prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital

·         De acción intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbital

·         De acción corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbital

·         De acción ultracorta: Tiopental, tialbarbital

fenobarbital.png      butalbital.png     mefobarbital.png

amobarbital.png  alobarbital.png  secobarbital.png

butabarbital.png      hexobarbital.png     aprobarbital.png

tiopentato_de_asodio.png       tialbarbital.png     pentobarbital.png

Síntesis de barbituratos:

Las sales del ácido barbitúrico y sus derivados, han sido utilizados como somníferos desde los primeros años del pasado siglo. El ácido barbitúrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se encuentra en varias formas tautoméras y se forma a partir del malonato de dietilo y la úrea.


hexahidropirimidina.png

Las formas tautómeras que presenta este ácido, pueden observarse a continuació

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MOb 01. La sal sódica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico, dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los barbitúricos. Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una síntesis para este barbitúrico.

Análisis retrosintético: El heterociclo sólo presenta un heteroátomo  de nitrógeno, por lo que la desconexión de la función amida, puede efectuarse simultáneamente. Se continua con la desconexión de la molécula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo que origina un cetoéster dialquilado, cuya preparación no presenta dificultad alguna.

veronal1.png

Síntesis del veronal: Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo. Este producto puede formar  en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del mismo éster de partida. La combinación de esta molécula precursora con amoníaco líquido, genera  el veronal.

 

veronal2.png

 

MOb 02. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción lenta. Proponer un plan de síntesis para este anestésico general.

Análisis retrosintético: La desconexión por los enlaces lactámicos, produce dosmoléculas precursoras, como la úrea y un derivado de un compuesto 1,3-dicarbonilo. Se utiliza este modelo para continuar con las desconexiones y arribar de este modo a los materiales de partida simples.

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Síntesis del fenobarbital:

fenobarbital2.png

Los barbitúricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de la condensación de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonílico.

Existen otros barbitúricos, que cuentan con sustituyente sobre los heteroátomos de nitrógeno, como puede observarse en los siguientes ejemplos:

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Síntesis de Anestésicos Locales derivados del ácido benzoico

Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido benzoico

Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca, fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la medicina.

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A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de nuevas moléculas con principios activos anestésicos:

*      En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína.

*      En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y

*      En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaina)

*      Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína (scandicaína).

*      Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína (citanest), y la marcaína (carbostesina).

*      Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina

Los anestésicos locales, son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica, dolorosa y tactíl), sin inhibición de la conciencia del paciente.  El tiempo de duración del efecto del fármaco depende de la dosis utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma farmacéutica del medicamento.

En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico, Amidas, etc.

1. Estructura química de los anestésicos locales

Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo areno,  éster o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan principalmente la potencia del fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que proporciona a la molécula su carácter hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad  del fármaco.

Así, los principales anestésicos locales utilizados en las diferentes disciplinas médicas, se pueden encontrar en los siguientes grupos:

a)      Ésteres amínicos del acido benzoico:

b)      Esteres del ácido m-aminobenzoico:

c)      Esteres del ácido p-aminobenzoico:

d)      Amidas:

e)      Cetonas:

f)        Otros grupos 

2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo  de ejemplo.

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Síntesis de Anestésicos Locales derivados del ácido aminobenzoico

Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido aminobenzoico

Anestésicos locales derivados del ácido m-aminobenzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína.

MOb 07: La metabutoxicaina, comercializada bajo el nombre de primacaine, es otro anestésico local utilizado en odontología. Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles

 

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Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconextable a amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na2S.

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Síntesis de la Metabutoxicaína:

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MOb 08: La proximetacaína (DCI) o proparacaína, conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un fármaco anestésico tópico del grupo amino ésteres. Está indicado para su uso como anestésico oftálmico, para reducir el dolor y el malestar en el ojo. Proponer un diseño de síntesis para este anestésico, partiendo de materiales simples y asequibles.

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Análisis retrosintético: La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce nuevamente a un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes.

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Síntesis de la proximetacaína:

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Síntesis de Anestésicos Locales derivados de fenilacetamidas

Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas

 Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número significativos de los mismos.

Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta  a continuación:

Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina, properacaína, oxetacaína.

MOb 19; La Lidocaina, (DCI), xilocaína es un anestésico local común y antiarrítmico. La lidocaína es usada en forma tópica para aliviar la comezón, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestésico inyectable en odontología o un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la misma.

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Análisis retrosintético:

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Síntesis de la Lidocaína:

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MOb 20: La mepivacaína es un anestésico local del tipo amida, es de acción más rápida que la procaína, pero su efecto anestésico es mas corta que la de la procaína. Como la mayoría de loa anestésicos se suministra como sal de clorhidrato de racemato.

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Análisis retrosintético: La desconexión inicial por el enlace amídico, genera dos moléculas precursoras, una de las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.

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Síntesis de la mepivacaina:

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Síntesis de Anestésicos Locales derivados de varios grupos funcionales

Síntesis de anestésicos locales derivados de varios grupos funcionales

Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales distintos al ácido benzoico, ácido aminobenzoico o fenilacetamida, también poseen propiedades analgésicas similares a los fármacos anteriormente sintetizados. Los más representativos en este grupo son los siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón, ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)

MOb 29: La diclonina es un anestésico oral en Sucrets, una más de las pastillas de la garganta. También se encuentra en algunas variedades de spray para la garganta dolorida Cepacol. Proponer la síntesis del fármaco.

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Análisis retrosintético: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada a la reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente simples y de alto rendimiento.

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Síntesis de la diclonina:

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MOb 30: La pramocaina ( también conocida como pramoxina), es un anestésico tópico utilizado como antipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto más fácilmente absorbido por la pìel. Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles.

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Análisis retrosintético:

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Síntesis de la pramocaína:

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