La desprotonación de compuestos de carbonilicos es un método importante para la generación de enolatos. Una cetona dialquilada asimétrica puede formar dos enolatos regioisoméricos en la desprotonación y resulta fundamental conocer las condiciones bajo las cuales se obtiene uno de ellos mayoritariamente.
Aunque puede no ser posible dirigir la desprotonación para formar exclusivamente un enolato en lugar del otro, a menudo se pueden elegir condiciones experimentales que favorezcan uno de los regioisómeros. La composición de una mezcla de enolatos puede estar gobernada por factores cinéticos o termodinámicos. El control cinético se ejerce cuando la composición del producto se determina por las velocidades relativas de las reacciones competitivas de abstracción de protones. Eligiendo adecuadamente las condiciones experimentales, es posible establecer tanto el control cinético como el termodinámico.
Las condiciones para el control cinético de la formación de enolatos son aquellas en las que la desprotonación es rápida, cuantitativa e irreversible.
1. Utilizando una base muy fuerte como LDA o LiHMDS en un solvente aprótico.
2. Ausencia de exceso de cetona.
3. El litio es un mejor contraión que el sodio o el potasio para la generación regioselectiva del enolato cinético, ya que mantiene una coordinación más estrecha al oxígeno y reduce la velocidad de intercambio de protones.
El uso de un solvente aprótico es esencial porque los solventes protónicos permiten la equilibración del enolato mediante protonación-desprotonación reversible, lo que da lugar a la composición del enolato controlado termodinámicamente. El exceso de cetona también cataliza la equilibración mediante el intercambio de protones.
La temperatura baja favorece la formación del producto cinético.
El catión litio favorece la formación del producto cinético, mientras que sodio y potasio producen un elevado porcentaje del termodinámico.
El impedimento en el carbono alfa también afecta a la proporción de producto cinético y termodinámico.
Bases de tipo alcóxido, incluido el tert-butóxido riden mayoritariamente el producto termodinámico debido al intercambio de protones entre la cetona y el enolato.
La estereoquímica de los enolatos es un tema de gran interés en síntesis orgánica, ya que la isomería E y Z puede afectar el resultado de las reacciones de enolato. Diversos factores, como la base desprotonadora, la presencia de aditivos y los efectos estéricos, pueden influir en la selectividad E/Z de la formación de enolatos.
[1] 2-Butanona
[2] Enolato Z
[3] Enolato E
En particular, la desprotonación de 2-pentanona con LDA en THF y HMPA resulta en diferentes relaciones E/Z para la desprotonación de C(3). La presencia de HMPA (hexametilfosforamida) favorece la formación de enolato Z, mientras que la LDA por sí sola favorece el enolato E. Este comportamiento se atribuye a la solvatación del ion Li+ por HMPA, lo que reduce la importancia de la coordinación Li+ con el oxígeno carbonílico y permite un estado de transición acíclico que favorece el enolato Z.
Otros estudios han demostrado que ciertas bases, como el 2,4,6-tricloroanilida de litio, el difenilamiduro de litio y el feniltrimetilsililamiduro de litio, exhiben alta selectividad Z en la formación de enolatos. Esta selectividad se asocia con una menor basicidad del anión amida y un estado de transición acíclico que reduce los efectos estéricos.
La adición de haluros de litio, como LiBr, también puede afectar la selectividad E/Z. En el caso de 3-pentanona, la relación E/Z se puede mejorar de 10:1 a 60:1 mediante la adición de un equivalente de LiBr en la desprotonación con LiTMP (tetrametilpepiridinuro de litio). Estudios de RMN han demostrado que la adición de los haluros conduce a la formación de agregados mixtos 1:1, pero el mecanismo exacto por el cual esto afecta la estereoquímica aún no se ha dilucidado.
La inclusión de trietilamina en las reacciones de formación de enolatos en tolueno conduce a una aceleración significativa en la tasa de desprotonación de 2-metilciclohexanona. Este aumento de la velocidad se atribuye a una transición de estado que contiene un dímero de LiHMDS [bis(trimetilsilil)amiduro de litio] y trietilamina. Los efectos estéricos en la amina son cruciales para la estabilización selectiva de la transición de estado y el grado de aceleración que se observa.
