Synthèse d'anesthésiques locaux dérivés de l'acide aminobenzoïque

Anesthésiques locaux dérivés de l'acide m-aminobenzoïque

Les médicaments les plus représentatifs de ce groupe sont Métabutoxycaïne , proximéthacaïne (proparacaïne), orthocaïne et chlormécaïne.

MOb 07 : La métabutoxycaïne , commercialisée sous le nom de primacaïne , est un autre anesthésique local utilisé en dentisterie. Proposer un design de synthèse pour ce médicament, à partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : Le clivage acyl-oxygène génère un aminoalcool clivable en amine secondaire et époxyde ; l'autre précurseur invite à préparer son groupement carboxyle par hydrolyse d'un groupement nitrile, qui sera placé sur le cycle benzénique par la réaction de Sandmeyer . La réduction sélective d'un seul des groupements nitro est réalisée avec du polysulfure d'ammonium ou encore avec du Na ₂ S.

Synthèse de Métabutoxycaïne :

MOb 08 : La proximéthacaïne (DCI) ou proparacaïne , connue sous les noms commerciaux Alcaine, Ak-Taine et autres, est un anesthésique topique du groupe des esters aminés. Il est indiqué pour une utilisation comme anesthésique ophtalmique pour réduire la douleur et l'inconfort dans les yeux. Proposer un design de synthèse pour cet anesthésique, à partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion initiale acyl-oxygène de la proxyméthacaïne conduit à nouveau à un acide m-aminobenzoïque, avec un substituant alcoxyde en position para et un aminoalcool formé à partir de l'amine et de l'époxyde correspondants.

Synthèse de la proximéthacaïne :

 

MOb 09 : L'orthocaïne est un autre anesthésique local, proposer un plan de synthèse de cette molécule, à partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : Elle commence par la déconnexion de la liaison acyl-oxygène de la fonction ester, pour former le groupe carboxyle   A partir de l'oxydation du groupe méthylène, le groupe amino doit être désactivé, son groupe précurseur nitro et OH doit être protégé sous forme d'éther benzylique. Il est impossible de penser oxyder le groupement méthyle du benzène alors que les groupements amino et hydroxyle sont présents, qui sont beaucoup plus réactifs et formeraient des quinones.

Synthèse d'orthocaïne :

Anesthésiques locaux dérivés de l'acide p-aminobenzoïque

Les anesthésiques locaux les plus abondants appartiennent à ce type de composé, parmi lesquels on peut citer :

Benzocaïne, procaïne (novocaïne), butétamine, propazine, chloroprocaïne, risocaïne, propoxycaïne, diméthocaïne (larocaïne), butambène (butylaminobézoate), butacaïne, isobutambène, oxybuprocaïne (bénoxynate), tétracaïne (améthocaïne), tricaïne, isobucaïne, méprilcaïne, métabuléthamine, naepain, procaïnamide.

MOb 10 : La benzocaïne est un anesthésique local à usage externe (anesthésie topique). C'est l'ingrédient actif de nombreuses pommades anesthésiques. Proposer un plan de synthèse à partir de matériaux simples pour ce médicament.

Analyse rétrosynthétique : Une synthèse alternative pour la benzocaïne qui évite la nitration du toluène, en raison du faible rendement qu'elle provoque dans la synthèse, du fait que la réaction ne donne que 38% de l'isomère nitré en position para, peut être la suivant:

Synthèse de la benzocaïne : Les matières premières sont l'acétylène et le benzène. Il existe certaines propositions pour utiliser l'alkylation de l'acétanilide et l'oxydation ultérieure du groupe alkyle en acide carboxylique, pour atteindre l'acide p-aminobenzoïque. Cette séquence ne tient pas compte du fait que le groupe amide de l'acétanilide subit une oxydation, c'est-à-dire qu'il n'est pas inerte vis-à-vis des agents oxydants forts nécessaires à la formation de l'acide ebnzoïque.

MOb 11 : La procaïne (novocaïne) est un anesthésique local, principalement utilisé dans les injections intramusculaires et est également utilisé en dentisterie. Il a été synthétisé en 1905 par Alfred Einhorn (1856-1917). Proposer un design de synthèse, pour ce médicament, à partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion initiale la plus adéquate est celle de l'acyl-oxygène. L'alcool aminé requis est formé en ouvrant un époxyde avec l'amine secondaire. L'acide para-aminobenzoïque nécessite l'alkylation du benzène, par une acylation préalable, réduction du groupe carbonyle, pour garantir l'isomère pour sa nitration. Il existe quelques rapports d'une lacylation directe avec du propényle. cependant, le cumène, qui est le produit formé, ne produit pas le groupe carboxylique par oxydation, mais on obtient un phénol.

Synthèse de procaïne :

MOb 12 : La chloroprocaïne (nom commercial Nesacaine, Nesacaine-MPF), sous forme de sel de chlorhydrate des noms de marque mentionnés ci-dessus, est un anesthésique local. Proposer un design de synthèse à partir de matériaux simples et abordables

Analyse rétrosynthétique : Les déconnexions utilisées dans les synthèses précédentes guident la présente. Cependant, il faut souligner que le para-aminobenzoïque, chloré en position ortho, nécessite une stratégie garantissant la formation de cet isomère.

Ici, une deuxième alternative est présentée, pour la formation d'acide para-aminobenzoïque qui n'utilise pas le groupe isopropyle,

synthèse de la chloroprocaïne

MOb 13. La tétracaïne (également appelée améthocaïne, pontocaïne et dicaïne ) est un anesthésique local puissant. Il est principalement utilisé par voie topique en ophtalmologie. Proposer un plan pour sa synthèse, à partir de matériaux simples et abordables

Analyse rétrosynthétique : la tétracaïne est un ester aminé, dérivé de l'acide p-aminobenzoïque

Synthèse de la tétracaïne : Le toluène, le malonate de diéthyle et l'alcool éthylique peuvent être utilisés comme simples matières premières.

Foule. 14 . La butacaïne est un autre anesthésique local, pour en proposer une conception de synthèse, à partir de matériaux simples.

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion initiale de la liaison acyl-oxygène du groupe ester favorise la présence d'acide p-aminobenzoïque et d'un aminoalcool comme molécules précurseurs. L'acide p-aminobenzoïque est préparé à partir du benzène via l'isopropylbenzène pour les raisons abondamment expliquées jusqu'à présent.

Synthèse de la butacaïne : L'acétone et le benzène sont des matières premières simples et abordables

MOb 15 : La risocaïne ( 4-aminobenzoate de propyle ) est un anesthésique local. Proposer une voie de synthèse, pour ce médicament, à partir de matériaux simples et abordables

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion acyl-oxygène génère de l'acide aminobenzoïque et du propanol comme molécules précurseurs, qui sont préparés par l'une des voies précédemment expliquées et discutées pour ac. p-aminobenzoïque.   L'alcool est préparé avec le réactif de Grignard.

Synthèse de Risocaïne :

MOb 16 : Propoxycaïne , est un anesthésique local. Proposer un design de synthèse, pour cette molécule, à partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion acyl-oxygène est la plus indiquée, pour démarrer le processus d'analyse

Synthèse de propoxycaïne :

MOb 17 : La diméthocaïne , également connue sous le nom de larocaïne , est un anesthésique local aux propriétés stimulantes dont certaines études montrent qu'il est presque aussi puissant que la cocaïne.   Proposer un plan de synthèse pour cette molécule.

Analyse rétrosynthétique : La déconnexion acyl-oxygène génère deux molécules précurseurs. L'acide p-aminobenzoïque sera préparé à partir d'isopropylbenzène. L'aminoalcool, en raison du nombre de groupes méthyle, peut être lié à la multialkylation de l'acétoacétate de diéthyle, qui par décarboxylation et réduction va générer l'aminoalcool nécessaire.

Synthèse de diméthocaïne :

MOb 18 : La butétamine est un anesthésique local. Quelle est une voie de synthèse possible pour cela ? La synthèse doit partir de matériaux simples et abordables.

Analyse rétrosynthétique : L'amine secondaire dans la structure de la butétamine empêche la première déconnexion d'être effectuée par la liaison acyl-oxygène de l'ester. Une synthèse peut être postulée selon le schéma de déconnexion suivant :

Les réactions ont déjà été évoquées dans la synthèse des anesthésiques précédents, pour lesquels une autre stratégie sera utilisée, dont les bénéfices doivent être dûment évalués au regard des mécanismes réactionnels généralement admis.

Synthèse de la butétamine :