Synthese von Lokalanästhetika aus Aminobenzoesäure

Aus m-Aminobenzoesäure gewonnene Lokalanästhetika

Die repräsentativsten Medikamente dieser Gruppe sind Metabutoxycain B. Proximethacain (Proparacain), Orthocain und Chlormecain.

Retrosynthetische Analyse : Acyl-Sauerstoff-Spaltung erzeugt einen Aminoalkohol, der zu sekundärem Amin und Epoxid spaltbar ist; der andere Vorläufer lädt dazu ein, seine Carboxylgruppe durch Hydrolyse einer Nitrilgruppe herzustellen, die durch die Sandmeyer- Reaktion an den Benzolring platziert wird. Die selektive Reduktion nur einer der Nitrogruppen erfolgt mit Ammoniumpolysulfid oder auch mit Na ₂ S.

Synthese von Metabutoxycain :

Retrosynthetische Analyse : Die anfängliche Acyl-Sauerstoff-Trennung von Proxymethacain führt wiederum zu einer m-Aminobenzoesäure mit einem Alkoxid-Substituenten in der para-Position und einem Aminoalkohol, der aus dem entsprechenden Amin und Epoxid gebildet wird.

Synthese von Proximethacain :

Retrosynthetische Analyse : Sie beginnt mit der Trennung der Acyl-Sauerstoff-Bindung der Esterfunktion, um die Carboxylgruppe zu bilden   Vor der Oxidation der Methylengruppe muss die Aminogruppe deaktiviert werden, ihre Vorläufer-Nitrogruppe und OH müssen als Benzylether geschützt werden. Es ist unmöglich, die Methylgruppe von Benzol zu oxidieren, während die Amino- und Hydroxylgruppen vorhanden sind, die viel reaktiver sind und Chinone bilden würden.

Orthocain-Synthese :

Lokalanästhetika, abgeleitet von p-Aminobenzoesäure

Zu dieser Art von Verbindungen gehören die am häufigsten vorkommenden Lokalanästhetika, von denen die folgenden erwähnt werden können:

Benzocain, Procain (Novocain), Butetamin, Propazin, Chloroprocain, Risocain, Propoxycain, Dimethocain (Larocain), Butamben (Butylaminobezoat), Butacain, Isobutamben, Oxybuprocain (Benoxynat), Tetracain (Amethocain), Tricain, Isobucain, Meprilcain, Metabulethamin, Naepain, Procainamid.

Retrosynthetische Analyse : Eine alternative Synthese für Benzocain , die die Nitrierung von Toluol vermeidet, aufgrund der geringen Ausbeute, die es bei der Synthese verursacht, aufgrund der Tatsache, dass die Reaktion nur 38 % des nitrierten Isomers in der para-Position ergibt, kann die sein Folgendes:

Synthese von Benzocain : Die Ausgangsmaterialien sind Acetylen und Benzol. Es gibt einige Vorschläge, die Alkylierung von Acetanilid und die anschließende Oxidation der Alkylgruppe zu Carbonsäure zu verwenden, um p-Aminobenzoesäure zu erreichen. Diese Sequenz berücksichtigt nicht, dass die Amidgruppe von Acetanilid oxidiert wird, d. h. sie ist gegenüber den starken Oxidationsmitteln, die zur Bildung von Ebenzoesäure erforderlich sind, nicht inert.

Retrosynthetische Analyse : Die geeignetste anfängliche Trennung ist die von Acyl-Sauerstoff. Der benötigte Aminoalkohol wird durch Öffnen eines Epoxids mit dem sekundären Amin gebildet. Para-Aminobenzoesäure erfordert die Alkylierung von Benzol durch eine vorherige Acylierung, Reduktion der Carbonylgruppe, um das Isomer für seine Nitrierung zu garantieren. Es gibt einige Berichte über eine direkte Lacylierung mit Propenyl. jedoch erzeugt das Cumol, das das gebildete Produkt ist, nicht die Carboxylgruppe durch Oxidation, sondern es wird ein Phenol erhalten.

Procain-Synthese :

Retrosynthetische Analyse : Die in den vorherigen Synthesen verwendeten Trennungen leiten die vorliegende. Es muss jedoch hervorgehoben werden, dass para-Aminobenzoesäure, die in ihrer ortho-Position chloriert ist, eine Strategie erfordert, die die Bildung dieses Isomers garantiert.

Hier wird eine zweite Alternative zur Bildung von para-Aminobenzoesäure vorgestellt, die die Isopropylgruppe nicht verwendet,

Chlorprocain-Synthese

Retrosynthetische Analyse : Tetracain ist ein Aminoester, abgeleitet von p-Aminobenzoesäure

Tetracain-Synthese: Als einfache Ausgangsmaterialien können Toluol, Diethylmalonat und Ethylalkohol verwendet werden.

Retrosynthetische Analyse : Die anfängliche Trennung der Acyl-Sauerstoff-Bindung von der Estergruppe fördert das Vorhandensein von p-Aminobenzoesäure und einem Aminoalkohol als Vorläufermoleküle. p-Aminobenzoesäure wird aus den bisher ausführlich erläuterten Gründen aus Benzol über Isopropylbenzol hergestellt.

Butacain-Synthese : Aceton und Benzol sind die einfachen und erschwinglichen Ausgangsmaterialien

Retrosynthetische Analyse : Die Acyl-Sauerstoff-Trennung erzeugt Aminobenzoesäure und Propanol als Vorläufermoleküle, die auf einem der zuvor für ac erklärten und diskutierten Wege hergestellt werden. p-Aminobenzoesäure.   Der Alkohol wird mit dem Grignard-Reagenz hergestellt.

Synthese von Risocain :

Retrosynthetische Analyse : Die Acyl-Sauerstoff-Unterbrechung ist am angezeigtesten, um den Analyseprozess zu starten

Propoxycain-Synthese :

Retrosynthetische Analyse : Die Acyl-Sauerstoff-Trennung erzeugt zwei Vorläufermoleküle. p-Aminobenzoesäure wird aus Isopropylbenzol hergestellt. Der Aminoalkohol kann aufgrund der Anzahl der Methylgruppen mit der Multialkylierung von Diethylacetoacetat in Verbindung gebracht werden, das durch Decarboxylierung und Reduktion den erforderlichen Aminoalkohol erzeugt.

Dimethocain-Synthese :

Retrosynthetische Analyse: Das sekundäre Amin in der Butetaminstruktur verhindert, dass die erste Spaltung durch die Acyl-Sauerstoff-Bindung des Esters erfolgt. Eine Synthese kann nach folgendem Abschaltschema postuliert werden:

Die Reaktionen wurden bereits in der Synthese der bisherigen Anästhetika diskutiert, für die eine andere Strategie verwendet wird, deren Nutzen im Lichte der allgemein akzeptierten Reaktionsmechanismen gebührend bewertet werden muss.

Butetamin-Synthese :