Las quinolinas halogenadas en posición 2,4 sufren muy fácilmente reacciones de sustitución nucleófila. Por su parte la isoquinolina solo puede dar esta reacción en su posición 1. En esta reacción pueden participar todos los nucleófilos con capacidad para dar SN2, nucleófilos malos como agua o alcoholes precisan de aporte de calor.
La posición 2 es un poco menos reactiva que la 4 debido a los impedimentos del par libre del nitrógeno
El mecanismo de esta reacción trascurre mediante etapas de adición-eliminación.
Después del ataque nucleófilo es imprescindible que se forme un intermedio estable en el que la carga negativa descanse sobre el átomo de nitrógeno.
