SÍNTESIS DE SULFAMIDAS
Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma
sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que
le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo.
Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.
Dada
su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor
competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para
sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis
de los folatos.
Las
bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus
propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al
inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son
BACTERIOSTÁTICOS.
TRIMETROPRIM
El Trimetroprim es un derivado de la 2,4
diaminopirimidinas tal como |
Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e
impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma
vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática
posterior.
El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a
sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen
la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.
La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5
. Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen
con esta razón. |
Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración
de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras
características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:
a)
Sulfamidas
de acción corta o intermedia.
a. Sulfamidas
de uso general
i. Sulfatiazol
ii. Sulfadiazina
iii. Sulfadimidina
iv. Sulfametoxazol (sola
o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)
b. Compuestos
altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones
urinarias.
i. Sulfisoxazol
ii. Sulfametizol
iii. Sulfasomidina
b)
Sulfamidas
de acción prolongada.
iv.
Sulfametoxipiridazina
v. Sulfadimetoxina
vi. Sulfadoxina
c)
Sulfamidas
limitadas al tracto gastrointestinal
vii. Sulfaguanidina
viii. Sulfatalidina
ix. Sulfasuxidina
x. Sulfazolazina
d) Sulfamidas
tópicas.
xi. Acetato de mafenida
xii. Sulfadiazina argéntica
xiii. Sulfacetamida
de sodio
Principales sulfas:
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Las estructuras que
presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la
correspondiente a 4-aminobencensulfamida
o el cloruro de 4-aminobencensulfónico, dependiendo de la reacción utilizada
para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde
luego es variable según la sulfa particular del que se trate.
4-aminobencensulfamida |
…. |
Cloruro
de 4-aminobencensulfónico |
Síntesis de
la 4-aminobencensulfamida y
Cloruro de
4-aminobencensulfónico:
Análisis
retrosintético:
Síntesis:
Por otro lado también
es posible recurrir a cualquiera de las siguientes reacciones, para formar los
sustratos (equivalentes sintéticos) que
sean necesarios, para sintetizar las diversas sulfamidas, según sea el
caso:
Los aspectos de
estrategia utilizados recurrentemente, están relacionado a los siguientes criterios:
El grupo
amino de la anilina es protegido por acilación, para evitar que se formen la
amida sulfónica, con los reactivos utilizados para la sulfonación del benceno:
H2SO4, ClSO3H o SO2Cl2 y
El grupo
acetamido de la (acetanilida), puede hidrolizarse antes de la reacción con el
heterociclo, para formar la sulfa. Alternativamente proceder a la hidrólisis
controlada estereoselectivamente, al final con HCl diluido, debido a que el
grupo amida de la acetanilida es la que primero hidroliza.
Ejemplo. Sintetizar
la sulfadiazina (MOb 10), el sulfatiazol (MOb 11) y el sulfisoxazol (MOb 12), a
partir de materiales simples y asequibles.
MOb 10,
Análisis retrosintético. La desconexión se inicia por el
enlace de la sulfamida, lo cual origina dos equivalentes sintéticos simples.
Uno de ellos es el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el
2-aminopirimidina, un heterociclo cuya síntesis no presenta mayor dificultad..
Síntesis de
MOb 11. Análisis retrosintético: La desconexión genera el cloruro de
p-aminobencensulfónico y el heterociclo 2-amino-1,3,tiazol.
Síntesis de
MOb 12. Análisis retrosintético: La desconección origina un nuevo heterociclo, el
5-amino-3,4-dimetil-1,2-oxazol
Síntesis de
MOb 13. Síntesis de
Análisis retrosintético