SÍNTESIS DE BENZODIACEPINAS (BDZ)

Por. Wilbert Rivera Muñoz

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Estas sustancias producen una gran varie dad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño, disminución de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir de la administración de la sustancia) y actividad anticonvulsiva.

A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados.

EFBDZ

Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión.

Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida que ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta coma.

La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934 por Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial, recién fue introducida en la práctica médica en los años cincuenta.

En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el preparado de las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados “tranquilizantes menores”.

Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-benzodiacepinas simples (como el diacepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han probado un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentra en uso clínico.

Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de consciencia.

Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se las utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos breves, como relajantes musculares.

1. Clasificación de las benzodiacepinas[1]

Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos.

Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos.

 Eliminación plasmática larga: 40-200 hr.

Clobazam

clobazam

Diacepam(1964)

Diazepam

Cloracepato (1968)

cloracepato

Clordiacepóxido (1960)

clordiacepóxido

Pinacepam

pinacepam

Clotiacepam (1971)

clotiacepam

Fluracepam (1964)

fluracepam

Pracepam (1965)

pracepam

Camacepam (1976)

camacepam

Flumazenil

flumazenil

Medacepam

medacepam

 

Eliminación plasmática intermedia: 20-40 h.

Clonacepam (1967)

clonacepam

Flunitracepam

flunitracepam

Nitracepam

Nitracepam

Bromacepam (1965)

bromacepam

Eliminación plasmática corta: 5-20 h.

Loracepam (1963)

loracepam

Oxacepam(1963)

oxacepam

Alprazolam (1970)

Alprazolam

Lormetacepam

lormetacepam

Tetrazepam

tetrazepam

Demoxepam

demoxepam

 

Loprazolam (1976)

loprazolam

 

Eliminación plasmática ultracorta: 1-1,5 h.

Brotizolam (1978)

Midazolam (1976)

Triazolam (1969)

 

 Brotizolam

 midazolam

 Triazolam

 

  1. 2. Síntesis de las benzodiacepinas

EFBDZ2

Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la preparación del intermediario:

7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma.

Alternativa 1:

alternativa 1

Alternativa 2:

alternativa 2

Alternativa 3.

alternativa 3

Alternativa 4

alternativa 4

Alternativa 5

alternativa 5

En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las posibilidades, para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas, proponer un diseño de síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación anteriormente descrita, a partir de materiales simples y asequibles.

2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga

Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha comercializado como un ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984. También está aprobado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia[2], en pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera línea. Además de la epilepsia y la ansiedad severa, el clobazam también está probado como agente coadyuvante en la esquizofrenia y otros transtornos psicóticos.

Análisis retrosintético:

clobazamAn

Síntesis del Clobazam:

clobazamSinOtra alternativa de síntesis, puede responder al siguiente retroanálisis:

clobazamAn2

Síntesis del Diacepam. El diacepam[3] es un fármaco derivado de la 1,4 benzodiacepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. El diacepam, como todos los fármacos de su clase, actúa deprimiendo la conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde produce desde una leve sedación hasta hipnosis o coma, en función de la dosis administrada. El diacepam se utiliza para tratar estados de ansiedad y está considerada como la benzodiacepina más efectiva para el tratamiento de espasmos musculares.

Análisis retrosintético:

diacepamAnSíntesis del Diacepam:

diacepamSin

Síntesis del Cloracepato (1968). El Cloracepato[4], es un polvo cristalino de color blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una  benzodiacepina que posee efectos ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésico.

El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la agitación causada por la abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y espásticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés, así como también se usa para tratar el síndrome del colon irritable.

Análisis retrosintético:

cloracepatoAn

 Síntesis del Cloracepato:

cloracepatoSin

Síntesis del Clordiacepóxido (1960). El Clordiacepóxido[5] es un agente ansiolítico derivado de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación y relajación muscular. EL clordiacepóxido fue la primera benzodiacepina en ser sintetizada y puesta para su comercialización. Fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach a mediados de los años cincuenta y comercializada por la Roche Pharmaceuticals en 1960. Tiene una vida media de eliminación plasmática moderada a larga. Sternbach desarrollaría más tarde el diacepam, vendido por Roche desde 1963. Luego otras compañías desarrollarían muchas otras variedades de este fármaco.

A medida que las prescripciones de benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de los  60s y en los años 70, comenzó a surgir el problema de la dependiencia a estas drogas. Sin embargo, el uso de clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de ansiedad aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día, junto con una amplia variedad de benzodiacepinas, todas con características similares.

El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomio, ansiedad, transtorno de pánico, síndrome de abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y  enfermedad de Crohn. La síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a través de un diseño de síntesis que se ajusta al siguiente análisis retrosintético.

Análisis retrosintético:

clordiacepóxidoAn

 Síntesis del Clordiacepóxido: En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no así al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrirá lo contrario.

clordiacepóxidoSin

Síntesis del Pinacepam. El Pinacepam[6], es un medicamento de la familia de las benzodiacepinas, de acción intermedia, posee propiedades ansiolíticasanticonvulsivantes, sedantes y elajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo propargilo en la posición N-1 de la estructura de benzodiacepina. Es menos tóxico que el diacepam y en estudios en animales, se ha observado sus propiedades ansiolíticas y anti-agitación con limitadas propiedades hipnóticas.

En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen en ningún grado significativo las otras características farmacológicas de las benzodiacepinas, por lo que es más adecuado que otras benzodiacepinas para un uso prolongado.

Análisis retrosintético:

pinacepamAn

Síntesis del Pinacepam:

pinacepamSin

Síntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam[7] (comercializado bajo la marca Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un fármaco tienodiacepínico. La molécula clotiacepam difiere de la mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno. Posee propiedades ansiolíticas, relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes.

El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía menor en Francia y Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación plasmática y es menos propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con agentes de acción más prolongada de benzodiacepina.

Análisis retrosintético:

clotiacepamAn

Síntesis del Clotiacepam:

clotiacepamSin

Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane y Dalmadorm, es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, posee propiedades 0ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares. Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el torrente sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día siguiente.

Análisis retrosintético:

fluracepamAn

 

Síntesis del Fluracepam:

fluracepamSin

 

Síntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada en 1965 por la Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantessedantesrelajantes musculares.

En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se comercializa como ansiolítico bajo variados nombres comerciales, está indicado para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad.

Análisis retrosintético 1:

Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la patente U.S 3192199. Igualmente desarrollada por Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

pracepamAn

 Síntesis del Pracepam:

pracepamSin

Análisis retrosintético 2.

Otra ruta de síntesis, fue desarrollada por el equipo conformado por S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull, 17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente retroanálisis.

 

pracepamAn2

Síntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas Albego, Limpidon, y Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil carbamato de temacepam, un metabolito del diacepam. Si bien posee propiedades ansiolíticasanticonvulsivantes, relajante muscular e hipnóticos, se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son particularmente prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y relajantes del músculo esquelético, relativamente limitadas. En comparación con otras benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios tales como deterioro de la cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado como un ansiolítico.

Análisis retrosintético:

camacepamAn

Síntesis del Camacepam:

camacepamSin

Síntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil, comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann - La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandonó. El flumacenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de utilizar benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos terapeúticos. Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

flumacenilAn

 

Síntesis del Fumacenil:

flumacenilSin

 

Síntesis del Medacepam. El Medacepam es un fármaco benzodiacepínico, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantessedantes y relajantes del músculo esquelético y se ha comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un medicamento de acción larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200 horas.

Análisis retrosintético:

medacepamAn

Síntesis del Medacepam:

medacepamSin

2.2.    Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia.

Síntesis del Clonacepam (1967). El clonacepam (distribuido por Roche bajo las marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en el resto de Aamérica, Europa, India y Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es un fármaco de tipo benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso central, y propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando entre 30 y 40 Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal.

Análisis retrosintético:

clonacepamAn

Síntesis del Clonacepam:

clonacepamSin

Síntesis del Flunitracepam (1970). El flunitracepam es un fármaco ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular, creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las nemzodiacepinas, bastante potente utilizado como hipnótico. Se sintetizó en 1970 y es usado hospitalariamente como sedante quirúrgico de acción intermedia. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma- aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico.

Análisis retrosintético:

flunitracepamAn

Síntesis del Flunitracepam:

flunitracepamSin

Síntesis del Nitracepam.

El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que tiene propiedades hipnóticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado a severo, también tiene propiedades sedantes, así como ansiolíticas, amnésicas, anticonvulsivantes, y relajantes. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

Nitracepam

Síntesis del Bromacepam (1965)

El bromacepam es un fármaco benzodiacepínico utilizado en medicina por sus efectos ansiolíticos y relajantes del músculo esquelético. Es un medicamento que puede provocar drogodependencia, por lo que la automedicación puede generar graves problemas de dependencia física y psicológica. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

bromacepam

2.3.     Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática corta: 5-20 h.

Síntesis del Loracepam (1963). El loracepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de alta potencia que tiene las cinco propiedades intrínsecas de este conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e hipnótico, antoconvulsivo y relante muscular.

Está indicado para el manejo del transtorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo plazo de los síntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede producir dependencia física y psicológica.

El loracepam también se utiliza para tratar el síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el insomnio. También está indicado en el tratamiento de las naúseas y vómitos provocados por el tratamiento del cáncer o la agitación provocada por la abstinencia del alcohol.

Análisis retrosintético:

loracepamAn

 

Síntesis del Loracepam:

loracepamSin

Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un fármaco de acción corta a intermedia, utilizado extensamente desde la década de 1960 para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el control de los síntomas de abstinencia de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam.

El oxacepam tiene moderadas propiedades amnésicas, ansiolíticas, antoconvulsivantes, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares en comparación con otras benzodiacepinas.

Es una benzodiacepina de acción intermedia con un inicio de acción lenta, por lo que se prescribe generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueño, en lugar de quedarse dormido. Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad asociados con la tensión, la irritabilidad y agitación. También se prescribe para las drogas y la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la depresión.

Análisis retrosintético:

oxacepamAn

Síntesis del Oxacepam:

oxacepamSin

Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta desde 1980 que actúa sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa disminuyendo la excitación del cerebro.

Además tiene cualidades antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, su estructura se parece a la de los antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades sedantes-hipnóticas y anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico.

Sus efectos son 10 veces más potentes que el diacepam pero con una vida media de eliminación más corta. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), transtornos de pánico, de ansiedad con síntomas de depresión y crisis de angustia y ocasionalmente para los ataques convulsivos.

Análisis retrosintético:

alprazolamAn

Síntesis del Alprazolam:

AlprazolamSin

Retrosíntesis alternativa:

alprazolamAn2

Síntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansiolítico benzodiacepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, ansiolítica, anticonvulsiva, sedante, amnésica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas Noctamid y Loramet. Se emplea para el tratamiento de corta duración del insomnio de moderado a severo, y para inducir el sueño en periodos pre y postoperatorios.

Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia, aumento paradójico de la agresividad, sensación de mareo, confusión, debilidad muscular, ataxia (especialmente en ancianos), amnesia anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión, cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales, trastornos visuales, disartria, temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos de la sangre e ictericia, reacciones en la piel y dependencia.

Análisis retrosintético:

lormetacepamAn

Síntesis del Lormetacepam:

lormetacepamSin

Síntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) es una benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En algunos países de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam tiene un pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular.

Análisis retrosintético:

tetracepamAn

Síntesis del Tetracepam:

tetracepamSin

Síntesis del Demoxepam. El demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se trata de un metabolito de clordiacepóxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y presumiblemente otras propiedades características de las benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

demoxepamAn

Síntesis del Demoxepam:

demoxepamSin

Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes del músculo esquelético. Es comercializado para el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.

Análisis retrosintético:

loprazolamAn

Síntesis del Loprazolam:

loprazolamSin

2.4.    Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta

Síntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam[8] comercializado bajo el nombre Lendormin es un sedante hipnótico tienodiacepínico. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares. Y se considera que es similar en efecto a las benzodiacepinas de acción corta tales como triazolam. Se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debiliktante.

El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo dirigido por T Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en Japón. Brotizolam no está aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o Canadá. Está aprobado para su venta en los Países Bajos, Alemania, Austria, Portugal, Israel, Italia y Japón.

Análisis retrosintético:

brotizolamAn

 

Síntesis del Brotizolam:

brotizolamSin

 

Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida corta utilizada como ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo por vía intravenosa pero se puede dar por vía intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un poderoso ansiolítico anestésico, hipnótico, anticonvulsivantes, relajante muscular y tiene propiedades  sedativas. Gracias a sus propiedades es frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de fracturas. El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser.

Análisis retrosintético:

midazolamAn

Síntesis del Midazolam:

midazolamSin

Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente utilizada como sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas de este fármaco, el mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las convulsiones además del efecto ansiolítico y tiene la función de relante del músculo esuqelético.

Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado como hipnótico y para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma el Sistema Nervioso

Análisis retrosintético:

triazolamAn

Síntesis del Triazolam:

triazolamSin

Wilbert Rivera Muñoz

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