Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido benzoico

Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca, fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la medicina.

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A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de nuevas moléculas con principios activos anestésicos:

*      En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína.

*      En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y

*      En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaina)

*      Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína (scandicaína).

*      Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína (citanest), y la marcaína (carbostesina).

*      Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina

Los anestésicos locales, son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica, dolorosa y tactíl), sin inhibición de la conciencia del paciente.  El tiempo de duración del efecto del fármaco depende de la dosis utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma farmacéutica del medicamento.

En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico, Amidas, etc.

1. Estructura química de los anestésicos locales

Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo areno,  éster o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan principalmente la potencia del fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que proporciona a la molécula su carácter hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad  del fármaco.

Así, los principales anestésicos locales utilizados en las diferentes disciplinas médicas, se pueden encontrar en los siguientes grupos:

a)      Ésteres amínicos del acido benzoico:

b)      Esteres del ácido m-aminobenzoico:

c)      Esteres del ácido p-aminobenzoico:

d)      Amidas:

e)      Cetonas:

f)        Otros grupos 

2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo  de ejemplo.

A continuación se expondrán la síntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la aplicación de la metodología de síntesis, conocida como el método de las desconexiones o del sintón, El orden de exposición no tiene ninguna relación sobre la mayor o menor importancia de los mismos, puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la síntesis química de estos fármacos. Existen  tratados especializados de la farmacocinética y farmacodinámica de estas moléculas.

MOb 01: El clorhidrato de Hexilcaína, también llamado ciclaína (Merck) u osmocaína, es un anestésico local de acción corta.  Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este fármaco.

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Análisis retrosintético: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la más común en los ésteres, puesto que en la reacción correspondiente se tendría en competencia la formación del éster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo que origina un nucleófilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintéticos a ser utilizados y cuyas síntesis no requieren de reacciones químicas extraordinarias.

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Síntesis de la hexilcaína: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la  apertura del epóxido adecuado con la amina (nucleófila) primaria correspondiente.

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MOb 02. La piperocaína es un fármaco anestésico local utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.

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Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 02, permite iniciar la desconexión por el enlace acilo oxígeno del éster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintéticos. Esta reacción presenta un mayor rendimiento que la del ácido carboxílico y el alcohol (síntesis de Fischer), que es una reacción de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la reducción de otro grupo éster y esta última molécula prepararla por la reacción de Michael entre un compuesto α,β- insaturado carbonilo y el nucleófilo α-metilpiperidina.

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Síntesis de la Piperocaína:

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MOb 03: La meprilcaína, conocida también como epirocaína, es un anestésico local, de duración moderada. Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles.

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Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 03, requiere de una previa funcionalización, para proceder con la desconexión del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en la síntesis de la MOb 01.

Luego se continúa con la desconexión de las dos moléculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la amida y se continúa esta operación hasta llegar al acetato de tilo y tolueno como materiales de partida.

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Síntesis de la Meprilcaína: La preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de condensación del tipo aldólico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las reacciones de sustitución, por ejemplo si se desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico como intermediario.

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MOb 04: La amilocaína fue el primer anestésico local sintético patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francés) en el Instituto Pasteur en 1903. Proponer un diseño de síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles

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Análisis retrosintético: El proceso de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno, la posterior desconexión del enlace N-C del amino alcohol, descubre la estructura de un epóxido sustituido y la dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de azufre.

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Síntesis de la amilocaína: La molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a partir del ácido acético y el reactivo de Gillman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epóxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo  metileno (–CH2-).

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MOb 05: La ciclometicaína es otro anestésico local importante. Proponer un plan de síntesis para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles.

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Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por el enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego se continúa con las desconexiones de las dos moléculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona y ácido acético como materiales de partida.

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Síntesis de la ciclometicaína:

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MOb 06: La cocaína es el primer anestésico local de origen natural, obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha utilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectos alucinógenos de la misma.

Pese a ello, se han obtenido varios derivados de la cocaína, todos ellos utilizados como anestésicos locales, como son por ejemplo, la ecgonina, la B-eucaína, la tropanona y el pseudotropanol.

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Con fines esencialmente médicos y terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los laboratorios de química. Describir una posible ruta de síntesis química para la cocaína a partir de materiales simples.

Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del éster unido directamente al compuesto bicíclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma moléculas precursoras, mucho más fáciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la misma que se desconecta por una retro-condensación de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehído como materiales de partida.

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Síntesis de la Cocaína:

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