SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS GENERALES

Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestésicos generales.

Estos pueden ser gaseosos inhalables como el óxido nitroso, ciclopropano y líquidos volátiles como los éteres simples, éteres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o sólidos solubles aplicables por vía intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del ácido fenoxiacético, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.

1.  BARBITÚRICOS

Los barbitúricos, son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en 1863. El primer barbitúrico introducido en terapeútica a principios del siglo XX, fue el barbital.

Los barbitúricos, se clasifican por la duración de la acción, sobre el organismo en:

·         De acción prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital

·         De acción intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbital

·         De acción corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbital

·         De acción ultracorta: Tiopental, tialbarbital

fenobarbital.png      butalbital.png     mefobarbital.png

amobarbital.png  alobarbital.png  secobarbital.png

butabarbital.png      hexobarbital.png     aprobarbital.png

tiopentato_de_asodio.png       tialbarbital.png     pentobarbital.png

Síntesis de barbituratos:

Las sales del ácido barbitúrico y sus derivados, han sido utilizados como somníferos desde los primeros años del pasado siglo. El ácido barbitúrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se encuentra en varias formas tautoméras y se forma a partir del malonato de dietilo y la úrea.


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Las formas tautómeras que presenta este ácido, pueden observarse a continuació

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MOb 01. La sal sódica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico, dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los barbitúricos. Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una síntesis para este barbitúrico.

Análisis retrosintético: El heterociclo sólo presenta un heteroátomo  de nitrógeno, por lo que la desconexión de la función amida, puede efectuarse simultáneamente. Se continua con la desconexión de la molécula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo que origina un cetoéster dialquilado, cuya preparación no presenta dificultad alguna.

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Síntesis del veronal: Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo. Este producto puede formar  en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del mismo éster de partida. La combinación de esta molécula precursora con amoníaco líquido, genera  el veronal.

 

veronal2.png

 

MOb 02. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción lenta. Proponer un plan de síntesis para este anestésico general.

Análisis retrosintético: La desconexión por los enlaces lactámicos, produce dosmoléculas precursoras, como la úrea y un derivado de un compuesto 1,3-dicarbonilo. Se utiliza este modelo para continuar con las desconexiones y arribar de este modo a los materiales de partida simples.

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Síntesis del fenobarbital:

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Los barbitúricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de la condensación de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonílico.

Existen otros barbitúricos, que cuentan con sustituyente sobre los heteroátomos de nitrógeno, como puede observarse en los siguientes ejemplos:

MOb. 03. El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un plan de síntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la urea y malonato de dietilo como equivalentes sintéticos. Derivados que pueden prepararse fácilmente,

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Síntesis del mefobarbital:

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MOb. 04. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de acción rápida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis

Análisis retrosintético. Se desconecta por los enlaces C-N, para generar moléculas precursoras simples.

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Síntesis del metohexital: El propeno es el material de partida simple.

metohexital2.png

MOb 05. El febarbamato es un poderoso relajante muscular. Proponer una ruta de síntesis para este fármaco a partir de materiales simples.

Análisis retrosintético.

febarbamato1.png

Síntesis del febarbamato: Se utiliza el tilueno como material de partida.

febarbamato2.png

MOb 06. El fetenilato es una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseño de síntesis para la misma.

Análisis retrosintético.

fetenilato1.png

Síntesis del fetenilato. Se utiliza, como reacción principal la reacción de Bucherer -. Bergs para formar el ciclo imidazólico.

fetenilato2.png

2.  DERIVADO DEL ACIDO FENOXIACÉTICO

MOb 07. La propanidida (fabontal, epontol) es un anestésico de acción ultracorta. Es un derivado del acido fenoxiacético. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético:

propanidida1.png

Síntesis de la propanidida:

propanidida2.png

3.  DERIVADO DEL CICLOHEXILAMINA

MOb 08. La Ketamina (ketolar), es un anestésico disociativo con potencial alucinógeno, derivada de la fenclidina. Distorisona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientos de aislamiento o disociación del medio y de sí mismo. Proponer un  plan de síntesis para la ketamina a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético:

ketamina1.png
Síntesis de la ketamina:

ketamina2.png

4.  DERIVADO DEL IMIDAZOL

MOb 09. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción corta, con efecto asnestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético:

etomidato1.png

Síntesis del etomidato.

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