Síntesis de Isoquinoleinas

(Por el método de las desconexiones)

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Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición  del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una “reactividad alifática”.

No se encuentra libre en la naturaleza, pero el ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides, en forma aromática o reducida, por ejemplo, la papaverina.

Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas se inician con 2-feniletilaminas y comprenden una ciclación por intermedio de un carbono adicional proporcionado por el grupo carbonilo de otro compuesto.

Los principales métodos sintéticos son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.

1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

a.       En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.

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b.       Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.

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Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. Sin embargo, debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.

Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. No obstante, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrólfilos

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Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo. El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.

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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:

 

MOb 107

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MOb 108

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MOb 107. Análisis retrosintético. La desconexión de la  MOb, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. Así se arriba al tolueno como material de partida, simple y asequible, para la síntesis.

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 Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del amino acetaldehído. Se utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llegar a formar la MOb 107.

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MOb 108. Análisis retrosintético. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina,  conduce a desconectar la MOb 108, según Pomeranz-Fritsch.

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Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.

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2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI[1].

Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.

El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la posición para respecto del grupo activante.

El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se preparan por este método es como sigue:

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Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son:

a.       P2O5 (pentóxido de fósforo)

b.       POCl3 (oxicloruro de fósforo) y

c.       SOCl2 (cloruro de tionilo)

 

Proponer un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas:

 

MOb 109

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MOb 110

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MOb 109. Análisis retrosintético. La MOb se funcionaliza a su hidroisoquinoleina, lo que implica que el cierre del anillo pudo haberse efectuado por acilación con un grupo amida sobre el benceno, según  Bischler-Napieralski

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Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109

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MOb 110. Análisis retrosintético. La MOb, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. Así se arriba a las moléculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.

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Síntesis. La síntesis de la MOb 110, se efectúa según Bischler-Napieralski.

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3.      Síntesis de PICTET – GAMS.

Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto necesaria la aplicación de oxidantes.

El análisis retrosintético de este método, muestra las siguientes reconexiones y materiales de partida potenciales.

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Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina:

 

 

MOb 111.

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MOb 111. Análisis retrosintético. Para iniciar la desconexión de la  MOb y por la estructura que presenta la misma, se sigue a Pictet-Gams,

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Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formación de la  MOb 111.

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 4.      Síntesis de  PICTET – SPENGLER

Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas.

Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al activante.

Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-

El análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler[2], muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:

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Proponer un plan de síntesis para la siguientes Isoquinoleinas:

 

 

MOb 112

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…..

MOb 113

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MOb 112. Análisis retrosintético. La MOb a ser sintetizada, se desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler. Así, resulta que los materiales de partida, son un derivado del benzaldehído y un formaldehído.

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Síntesis. La ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112

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 MOb 113. Análisis retrosintético.  Siguiendo a Pictet – Spengler, para la desconexión de la MOb, se arriba a un material de partida, como el 4-(2-hidroxietil)-1,2-bencenodiol, cuya síntesis no representa dificultad alguna.

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Síntesis  Se aplica la síntesis de Pictet – Spengler, para formar la MOb 113

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[1]  CASON J. Op. Cit. Pág. 665

[2]

Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario del Congreso de Química de Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.

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