Síntesis de Quinoleínas

(Método de las desconexiones)

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Las quinoleínas compuestos formados por núcleos derivados del benceno y piridina se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

1.  Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico.  En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:

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Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

 

MOb 95:

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MOb. 95. Análisis retrosintético: Inicialmente se funcionaliza la MOb, para proceder a desconectarlo, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conduzcan a moléculas precursoras 1,3-dinucleófilo y 1,3-dielectrófilo.

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Síntesis: La hidroquinona permite formar la 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La condensación de la acetona y acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona muy bien como un 1,3-dielectrófilo. Combinadas ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado para promover la ciclación y por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

 

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1.  Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)

En este método de síntesis, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una QUINOLONA.

La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el β-cetoéster.

A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinámico (2-quinolona):

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2.  Síntesis de SKRAUP

El calentamiento inicial de la anilina y glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.

Se postula en el mecanismo que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.

El análisis retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, produce las siguientes desconexiones:

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Este procedimiento no se puede utilizar cuando existen sustituyentes sensibles a los medios ácidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleínas sustituidas en la posición 5 y en 7.

 

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:

 

MOb 96

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MOb 97

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MOb 96. Análisis retrosintético. La funcionalización de MOb y su posterior desconexión, según la síntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y  el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario

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Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinucleófilo y el 1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la ciclación intramolecular y  deshidratación, para generar la MOb 96.

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MOb 97. Análisis retrosintético. La MOb, es un derivado de la quinoleína con sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la síntesis corresponde al método de Skraup.

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Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con  la acroleína. El cierre del anillo y deshidratación posterior se efectúan como en el anterior ejemplo. La aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97.

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3.  Síntesis de DÖBNER-MILLER[1].

El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α,β-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.

Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleína.

Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleínas, pero su pobre rendimiento la limita en la práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.

La retrosíntesis del método de Döbner-Miller, para la preparación de quinoleínas, puede postularse de la siguiente manera:

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Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado carbonílico.

Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 98

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MOb 99

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MOb 100

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MOb 101

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MOb 98. Análisis retrosintético. La MOb es una quinoleína que sólo presenta sustituyentes en el anillo piridínico por lo que se puede desconectar, según el método de Döbner – Miller. Así, se llega a la anilina y otras moléculas simples, como materiales de partida.

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Síntesis. La autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina, el 1,3-dinucleófilo requerido. La dihidroquinoleina, se somete a la acción del ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98

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MOb 99. Análisis retrosintético. La MOb, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los sustituyentes sobre el anillo piridínico, La serie de desconexiones aplicadas conduce a un α,β-insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales simples.

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 Síntesis El compuesto α,β-insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos diferentes en medio ácido.El resto de reacciones es muy similar al anterior problema, sólo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.

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MOb 100. Análisis retrosintético. El único sustituyente en el anillo piridínico, orienta a que se inicie con una funcionalización y posterior desconexión de la MOb, según el método de Döbner-Miller. Así se establece que el benzaldehído  y acetaldehído son los materiales de partida requeridos.

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Síntesis. El benzaldehído se condensa con el acetaldehído,  para luego reaccionar con la anilina, según la síntesis de Döbner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis.

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MOb 101. Análisis retrosintético. La desconexión de la MOb, según Döbner-Miller conduce al ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de partida. El ácido pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación.

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Síntesis El carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido, reacciona con el enol del ácido pirúvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto α,β-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101

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4.  Síntesis de FRIEDLÄNDER

La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleína, es conocida como la síntesis de Friedländer de las quinoleínas.

La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha permitido la generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.

Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleína, resulta de la condensación y ciclación intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.

La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).

En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir básicamente el camino inverso del siguiente análisis retrosintético:

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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:

MOb 102

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MOb 103

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MOb 104

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MOb 105

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MOb 106

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MOb 102. Análisis retrosintético. La MOb presenta una estructura ideal, para proponer sus desconexiones, según la síntesis de Friedländer. El tolueno es el material de partida para la síntesis.

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Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102.

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MOb 103. Análisis retrosintético. Por las características estructurales de la MOb, es aconsejable desconectarla para encarar su síntesis, según Friedländer

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Síntesis.  El o-nitro benzaldehído se condensa con la 3-pentanona, se reduce y cierra el heterociclo para formar  la  MOb 103.

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MOb 104. Análisis retrosintético. La MOb, se desconecta según las orientaciones de Friedländer.

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Síntesis  Se utiliza un β-cetoéster para la condensación y llegar a formar la MOb 104

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MOb 105. Análisis retrosintético. La desconexión de la MOb, según Friedländer, conduce a la o-nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples. 

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Síntesis.  El o-nitrotolueno, permite formar la o- nitrobenzofenona, que luego se condensa en medio ácido con el enol de la 2-butanona. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la formación de un enlace imínico y la conformación de la  MOb 105

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MOb 106. Análisis retrosintético. La MOb se desconecta según Friedländer y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el ejercicio anterior.

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Síntesis. La condensación de la o-nitro benzofenona, se efectúa con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad. La reducción del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se efectúa en medio ácido y se forma así la MOb 106.

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[1] . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651

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