Síntesis de heterociclos por ciclación intermolecular
1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2].  Los compuestos 1,3-dipolares que más uso han tenido para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono. Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra la amplia gama de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.
pirroderiv1.png
  pirrolderiv3.png
 
oxatiazolderiv1.png
  ditiazolderiv.png
 
oxatiazolderiv2.png
  triazolderiv.png
El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reacción concertada.

mecanis13-dipolar.png

Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86

mob_86.png

(Ejem. de isoxazoles)
. MOb: 87 mob_87.png
(Ejem. de triazoles)
.. MOb: 88 mob_88.png
(Ejem. de tetrazoles)
MOb 86. Análisis retrosintético. La MOb, es un derivado del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a la utilización de un óxido de nitrilo y un  derivado acetilénico. mobsol_86.png
Síntesis.  El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según Diels-Alder, para formar la MOb 86.

mobsolb_86.png

MOb 87. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del triazol, y puede desconectarse conforme a la reacción de Diels-Alder, lo que permite proponer moléculas de partida sencillas

mobsol_87.png

Síntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos materiales de partida para preparar la MOb 87.

mobsolb_87.png

MOb 88. Análisis retrosintético: El derivado de tetrazol MOb 88, se desconecta para generar precursores azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadición heteromolecular para formar un aducto heterocíclico

mobsol_88.png

Síntesis: El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma a partir del benceno por las reacciones básicas que se indican. La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo polar, catalizado con un poco de calor.

mobsolb_88.png

2. Reacción de Diels-Alder heteronuclear.
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye un  átomo de carbono por un heteroátomo en el dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de seis miembros, al menos con un heteroátomo en el anillo. Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder de formación de aductos carbocíclicos.
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los aldehídos y cetonas conjugadas producen anillos piránicos, la reacción es facilitada por ácidos de Lewis o un aumento de la presión, así como la presencia de un grupo electrón. atrayente sobre el alqueno.  
heterodienos.png

Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder:
cetonas.png
Aldehídos, cetonas
  iminas.png
iminas
    nitrilos.png
  nitrilos
  tiocetonas.png
Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres, tiofosgeno
azocarbonilos.png
Comp azocarbonilicos
    nitrosocompuestos.png
nitrosocompuestos
  sulfinilaminas.png
sulfinilaminas
     
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos, útiles en la preparación de precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
heterodienfilos1.png
heterodienfilos2.png
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen más estables  y permiten la formación de hidropiridinas.
heterodienfilos3.png
heterodienfilos4.png
Heterodienos más comunes en la reacción de Diels-Alder:
heterodieno2.png
Comp. Carbonílicos α,β insaturado,  meturo de quinonas
  heterodieno3.png
Iminas y dimetilhidrazonas  α,β-insaturadas

heterodieno4.png

N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, 1,2,4-triazinas
    heterodieno5.png
  1,2,4,5-tetrazinas
azoalquenos.png
azoalquenos
  nitrosoalquenos.png
nitrosoalquenos

n-aciliminas.png

N-aciliminas
   
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 89 mob_89.png
MOb: 90 mob_90.png
. MOb: 91 mob_91.png
 
MOb: 92

mob_92.png

  MOb: 93

mob_93.png

  MOb 94 mob_94.png
MOb 89, Análisis retrosintético. La MOb presenta la estructura de un típico aducto, formado por la reacción de Diels – Alder, razón por la cual se propone una desconexión retro-Diels- Alder, con lo que se producen un dieno y un heterodienófilo como precursores adecuados para encarar la síntesis

mobsol_89.png

Síntesis. La reacción de Wittig sobre el benzaldehído, permite formar el dieno. El heterodienófilo se forma por una reacción de acilación de Friedel-Crafts, sobre el benceno. Dieno y dienófilo se combinan con un calentamiento suave para formar la MOb 89

mobsolb_89.png

MOb 90. Análisis retrosintético. La MOb tiene la estructura de un heteroaducto de Diels-Alder, por lo que se procede a una desconexión retro Diels-Alder. Luego las moléculas precursoras ya son fáciles de sintetizar directamente mobsol_90.png
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de activar el heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90.

mobsolb_90.png

MOb 91. Análisis retrosintético. La desconexión inicial de la MOb, puede seguir el camino de una retro-Diels-Alder, lo que origina un dieno común y un heterodieno, que son luego desconectados para arribar a precursores simples

mobsol_91.png

Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la cetona y el formaldehído. El dienófilo se forma por condensación aldólica del  acetaldehído, que luego forman la MOb 91.

mobsolb_91.png

MOb 92. Análisis retrosintético.. La MOb un derivado piridínico, se funcionaliza hacia un aducto, donde se desconecta según r-D-A. La desconexión del heterodieno, produce moléculas sencillas de partida,  el dienófilo es un derivado acetilénico. mobsol_92.png
Síntesis. El heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido glioxílico, para combinar luego el producto, con el dienófilo. El aducto formado se aromatiza con DDQ, para formar la MOb 92 mobsolb_92.png
MOb 93. Análisis retrosintético. La MOb, se desconecta por r-D-A. El dieno es el ciclopentadieno y el heterodienófilo una imina, que por desconexión llega al benzonitrilo, como material de partida.

mobsol_93.png

Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se combina con el ciclopentadieno para formar la MOb 93

mobsolb_93.png

MOb 94. Análisis retrosintético. En el tautómero de la MOb, se procede a desconectar según r-D-A. El dieno formado se tautomeriza para proceder a la desconexión, como un α, β-insat.CO y luego se continua desconectando como 1,5-diCO.

mobsol_94.png

Síntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α, β-insat.CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de la MOb 94

mobsolb_94.png

Cicloadiciones
Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos. Ejemplos:

hidroxipiridina.png

carboxipiridina.png

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