Oxidación de Baeyer–Villiger

Otra reacción que puede asociarse a la estrategia de la  retrosíntesis, es la oxidación de cetonas por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.

Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargo  hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.

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ciclohexilpropanoato.png

Recuérdese que la aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:

H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 56

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L-Dopa

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MOb 57

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MOb 58

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MOb 59

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MOb 60

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MOb 61

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MOb 56. Análisis retrosintético.  El alfa aminoácido, de la MOb, es posible prepararlo por la reacción  de Strecker  y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger, sobre un sustrato cetónico. El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas.

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Síntesis. Para  la formación del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker, permite formar el alfa aminoácido, que es oxidado de acuerdo a Baeyer-Villiger con un perácido y el producto se somete a una hidrólisis ácida del grupo éster, lo que conduce a la formación de la MOb 56.

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MOb 57. Análisis retrosintético. Esta MOb es un alcohol terciario, por lo que puede preparárselo a partir de un éster y un exceso de Grignard, la molécula precursora formada, es un compuesto 1,6- diCO, por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona. Esta cetona bicíclica, se funcionaliza con un punto de insaturación para conseguir una estructura aducto de Diels-Alder. El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reacción de Nef 

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Síntesis.  Se parte de la reacción de Diels-Alder de un ciclohexadieno y un nitroetileno. El aducto formado se satura, para proceder a la oxidación de Baeyer-Villiger. La apertura de la lactona y esterificación del grupo ácido, forma un intermediario que luego es tratado con un exceso de bromuro de metilmagnesio, para obtener la  MOb 57

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MOb 58. Análisis retrosintético. El doble enlace conjugado con un grupo C=O, presente en la MOb, puede ser atacado  por un perácido para formar un epóxido. Sin embargo cuando existe una protección del doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede evitarse esta reacción y sólo se produce la oxidación de Baeyer Villiger, modificándose la posición contigua al grupo C=O cetónico.

mob58sol.png Síntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido  por la utilización del grupo bencilo (Bn). El grupo nitro del dienófilo, se oxida a grupo C=O, por la reacción de Nef, para luego ser oxidado por B-V y así arribar a la MOb.

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MOb 59. Análisis retrosintético. Se procede a desconectar la MOb como 1,3-diCO, lo que origina un precursor 1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo –COOEt, para activar el Cα, y así desplazar un haluro de un γ-haloéster.

Nuevamente se genera un intermedio o precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura 1,6-diCO, que ahora es posible reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de partida.

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Síntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molécula precursora que luego de reaccionar con el γ-bromoéster, origina una molécula que luego de una reacción de Dieckmann fácilmente se transforma, en la MOb 59.

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MOb 60. Análisis retrosintético. Se supone, que la formación de la MOb 60, se da por la reacción de Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un equivalente sintético α, β-insat.CO, que desconecta o forma la molécula precursora con relación 1,4-diCO. La desconexión de esta última, vislumbra los materiales de partida.

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Síntesis. El enolato del acetaldehído se combina con α-bromocetona, para formar una molécula 1,4-diCO, que en medio básico y EtOH, se condensa con deshidratación para formar una ciclopentanona con insaturación α,β. Se continúa con la reacción de Simonns-Schmidt, para  formar el ciclopropano y una posterior oxidación de ésta según Baeyer- Villiger produce la MOb 60.

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MOb 61. Análisis retrosintético. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reacción de oxidación de Baeyer-Villiger de una ciclopentanona. Una funcionalización adecuada de esta molécula, permite desconectarla como un  α, β- insatCO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.

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Síntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillación (o anelación) de Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la  MOb 61.

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