DESCONEXIONES DE COMPUESTOS 1,3-DIOXIGENADOS

Los compuestos orgánicos oxigenados, son los más abundantes en la naturaleza y en particular los dioxigenados, razón por la cual, muchos investigadores químicos, han modelizado la desconexión retrosintética de estas moléculas, aspecto que se estudiará en los siguientes párrafos.

Para empezar, los modelos de desconexión de moléculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los síntones que se generan con la aplicación de una operación sintética básica denominada “DESCONEXIÓN” a la molécula a ser sintetizada y que generalmente se la denomina como molécula objetivo (MOb).

Estos grandes grupos son:

*      Modelos de desconexión “lógicos”, y

*      Modelos de desconexión “anómalos “ o “ilógicos

Los modelos de desconexión denominados “lógicos”, son aquellos que por la aplicación de una “desconexión” de uno o varios enlaces químicos en la MOb, generan sintónes, cuya carga positiva o negativa, electrón impar o polaridad, sobre uno o dos puntos (átomos) de ellos, se explica claramente, en base a una reacción química, capaz de generar el enlace químico, objeto de la desconexión.

Los compuestos que pueden clasificarse como 1,3-dioxigenados y 1,5-dioxigenados, cuando son sometidos a una retrosíntesis, generalmente forman sintones considerados “lógico”. En cambio, las moléculas orgánicas con relación 1,2-dioxigenadas, 1.4-dioxigenadas y 1,6-dioxigenadas, generan sintones  considerados “ilógicos”

Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado

*      Compuestos β-dicarbonílicos

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos, tales como: ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.

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Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por la condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster adecuados. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster

Ejemplos: Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 16

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MOb 17

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MOb 18

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Solución:

MOb 16. Aparentemente las dos alternativas de desconexión (a) y (b), mostradas en la MOb 16, conducen a la condensación de Claisen para la formación de los enlaces desconectados y los equivalentes sintéticos generados.

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Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.

MOb 17. La desconexión (a), en la MOb 17, resulta ser la más apropiada  en el caso particular, puesto que conduce a equivalentes sintéticos simples y asequibles

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MOb 18. La mejor alternativa de desconexión en esta MOb la (b), debido a que conduce a equivalentes sintéticos simétricos. La alternativa  (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.

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*      Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares

Proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas:

 

MOb 19

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MOb 20

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MOb 19. La desconexión 1,3–diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas

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Diseño al que sólo se puede cuestionar el gran número de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la síntesis.

Es posible pensar en otra desconexión  1, 3 – diCO para la MOb 19, como se muestra a continuación:

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 En esta desconexión se requiere, que la ciclopentanona se una molécula precursora, y se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sintético que llegaría a ser el carbonato de dietilo

MOb 20. Algunas veces, es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb, con la finalidad de generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro algún modelo.

Así, la MOb 20 requiere de este tipo de estrategia, el control en este caso,  puede consistir en adicionar un grupo éster en la posición b al grupo cetónico, que posteriormente, por transformación en el grupo carboxílico, permita una fácil remoción por un proceso de  descarboxilación. Reacción que no debe afectar mucho al rendimiento general de la síntesis.

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 *      beta-Hidroxicompuestos

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MOb21. La mejor desconexión en los beta-hidroxicompuestos, es por el enlace formado entre los Ca  y  Cb, respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos, son típicos productos de las reacciones de condensación aldólica y similares, razón por la cual un buen diseño de síntesis para la MOb 21, puede ser el siguiente:

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La base a ser utilizada para formar los b-hidroxicarbonilos, tiene que ser débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y producir de este modo un compuesto a, b insaturado carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo párrafo.

La reacción entre formal-ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una reacción de condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación  del aldehído por efectos estéricos.

*      Compuestos a, b insaturado carbonílicos ( a, b insat.CO )

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Los compuestos α, β-insaturado carbonílicos, son fáciles de preparar por la deshidratación de compuestos β-hidroxicarbonílicos, razón por la cual, su desconexión pasa por funcionalizar la molécula insaturada a un alcohol. El enlace olefínico, podría también prepararse con la utilización de la reacción de Wittig.

MOb 22. Toda vez que un compuesto carbonílico a, b insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar la molécula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono b y un grupo -CH3 en el carbono a.

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MOb 23. La desconexión de esta molécula, se inicia con el éster cíclico (lactona), por ser el punto más crítico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonílico a,b insaturado.

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MOb 24. La desconexión convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a  compuestos con una relación 1,5 – dicarbonílica, aspecto que se estudiará un poco más adelante. En tal virtud un diseño no convencional y aceptable, utiliza la estrategia de la dimedona, como molécula de precursora o intermedia,  para  preparar la MOb 24.

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