Las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras.Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.
1.- Compuestosa-hidroxicarbonílicos
Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro respectivamente.
El grupo acetileno terminal con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reacción es también útil si el grupo acetileno es interno y además simétrico.
Un caso especial de α-hidroxicetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son aromáticos o heterociclos. Las benzoínas son resultado de la autocondensación del benzaldehído catalizada por iones cianuro.
Las benzoínas pueden no ser simétricas, por ejemplo uno de los aldehídos, puede ser un aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a los aldehídos alifáticos, los cuales sufren el mismo acoplamiento en presencia de sales de tiazolio.
Las α-hidroxicetonas alifáticas, pueden formarse a partir de la condensación de esteres carboxílicos con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan aciloínas y las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposición, denominada transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
Otro grupo de compuestos de mucha importancia en la síntesis
química, lo constituyen las moléculas dioxigenadas que se hallan en una relación
de distancia 1,4. Estos compuestos cuando se someten a un análisis de
desconexión retrosintético, generan sintones, en donde uno de ellos, el
electrófilo o nucleófilo, puede ser considerado “anómalo” o “ilógico”, en razón
a que la carga asignada a uno de los átomos no puede explicarse en términos de
la electronegatividad intrínseca o inducida del mismo.
1. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)
En este tipo de compuestos, la desconexión conduce también a
un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural), que puede ser un
nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser todavía
reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.
1. 1. Compuestos1,4-dicarbonílicos
1.1.1. Compuestos 1,4-
dicetónicos
Las alternativas de desconexión de este tipo de compuestos o moléculas a ser sintetizadas (MOb), pueden
conducir a las siguientes opciones:
a.Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico
El equivalente sintético del anión es el ión enolato o el
mismo enol del compuesto carbonílico. En cambio el equivalente sintético para
el carbocatión es el alfa halocarbonilo. (Umpoloung)
b.Un sintón catiónico lógico y un sintón aniónico ilógico
El equivalente sintético del sintón catiónico lógico es el
compuesto carbonílico α, β– insaturado. Un equivalente sintético adecuado para
el sintón aniónico puede ser un anión de nitroalcano. El grupo –NO2 en
los alcanos puede transformarse en C=O, por medio de la reacción de Nef, o por
la variantes de la reacción de McMurry, donde por acción de TiCl3,
el nitroalcano es transformado en una imina, que luego es hidrolizada en medio
ácido al compuesto carbonílico respectivo..
1.1.2.Compuestos
1,4-cetoésteres
Los γ- cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se
pueden desconectar a un sintón catiónico natural, cuyo equivalente sintético es
un compuesto carbonílico α, β insaturado, y al sintón aniónico no natural
(“ilógico”) (-) COOR, cuyo equivalente sintético es el ión cianuro.
Ejemplos: Proponer un diseño
de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para cada una de las
siguientes moléculas:
MOb 35
MOb 36
MOb 37
MOb 38
MOb 35 (a). Análisis retrosintético. La molécula puede desconectarse según el modelo
1,4-diCO. La ciclopentanona precursora generada, deberá de activarse previamente
para que su Cα, sea más nucleófilo, y
ser luego utilizado en la reacción con la α.bromoacetona.
Síntesis. Se controla y garantiza la
nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA, para llegar a la Mob 35.
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente
utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva síntesis; esta
estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en
general forma como producto, aductos olefínicos de seis eslabones o la
reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos
olefínicos de seis eslabones
1.Compuestos 1,6 dioxigenados
La reacción que genera compuestos dicarbonílicos, de
diferente combinación posible: dicetonas, cetoácidos, cetoaldehidos, diácidos,
etc y a diferentes distancia la una de la otra, sin duda, es la reacción
deozonólisis de compuestos olefínicos.
Dependiendo de la estructura del sustrato y las condiciones
de la reacción sobre el ozónido intermedio formado, se conseguirán una
diversidad enorme de compuestos como resultado de la ruptura del doble enlace
olefínico. De ellos, son de especial interés aquellos que se hallan en una
relación 1, 6 – dioxigenada, como puede colegirse de la siguiente operación
sintética de “reconexión”:
La mejor manera de comprender el funcionamiento de esta
“operación sintética de reconexión”, se loconseguirá a través de la solución de la síntesis de las siguientes
moléculas orgánicas:
MOb 50
MOb 51
MOb 52
MOb 53
MOb 54
MOb 55
MOb 50.Análisis retrosintético: En primera
instancia se desconecta por la
función lactona de la molécula. Sobre la molécula
precursora generada, a su vez, se puede plantear que su formación puedo
haber ocurrido a partir del diácido carboxílico en posición 1-6. Los cuales se
reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reacción de
ozonólisis oxidativa. El alqueno formado es un típico aducto de de Diels
–Alder, entre el ciclopentadieno y el crotonaldehido
Síntesis:
La reacción de Diels-Alder entreel
ciplopentadieno yel aldehído
α,β-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura
por ozonólisis oxidativa, previa una reacción de protección del grupo aldehído,
que posteriormente se desprotege, para ser reducido a la función alcohol. Este
alcohol, reacción con el grupo éster en medio ácido, para formar la lactona
deseada, MOb 50
Otra reacción que puede asociarse a la estrategia de laretrosíntesis, es la oxidación de cetonas por
peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas
cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las
cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos
literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo
migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.
Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β
insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en
razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargohay estructuras especiales donde el alqueno
puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y
orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.
…
Recuérdese que la aptitud migratoria de los diferentes
grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:
H > Ph
> alquilo 3º > cicloalquilo
> alquilo 2º > alquilo 1º > Me
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56
L-Dopa
.
MOb 57
.
MOb 58
MOb 59
MOb 60
MOb 61
MOb 56.Análisis retrosintético.El alfa aminoácido, de la
MOb, es posible prepararlo por la reacciónde Streckery también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado
de la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger,
sobre un sustrato cetónico. El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a
reacciones básicas.
Síntesis.
Parala formación del Grignard
requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker, permite
formar el alfa aminoácido, que es oxidado de acuerdo a Baeyer-Villiger con un
perácido y el producto se somete a una hidrólisis ácida del grupo éster, lo que
conduce a la formación de la MOb
56.
La transposición de
Beckmann como estrategia en la
Retrosíntesis
La transposición de oximas en medio acido, denominada
transposición de Beckman, produce una amida o lactama si la cetona de partida
es lineal o cíclica respectivamente.
Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han
estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios
ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo
constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H,
PCl5, HgCl2/MeCNy
el ZnO.
TCT:
Triclorotriazina
……
DAST:
Trifluoruro de
dietilaminosulfuro
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la
reacción de Baeyer – Villiger. Proponer un diseño de síntesis para cada una de
las siguientes moléculas:
MOb 62
MOb 63
MOb 64
MOb 62. Análisis
retrosintético.LaMOb 62 es una amida que
podría prepararse porel reordenamiento
de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromática
conducen a materiales de partida simples
Síntesis.La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su
posterior tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite
formar laamida aromática MOb 62.
