Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

Desconexión de compuestos 1,2-dioxigenados

Desconexión de compuestos 1,2-dioxigenados

Las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.
1.- Compuestos  a-hidroxicarbonílicos
Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro respectivamente.

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El grupo acetileno terminal con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reacción es también útil si el grupo acetileno es interno y además simétrico.

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Un caso especial de α-hidroxicetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son aromáticos o heterociclos. Las benzoínas son resultado de la autocondensación del benzaldehído catalizada por iones cianuro.

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Las benzoínas pueden no ser simétricas, por ejemplo uno de los aldehídos, puede ser un aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a los aldehídos alifáticos, los cuales sufren el mismo acoplamiento en presencia de sales de tiazolio.

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Las α-hidroxicetonas alifáticas, pueden formarse a partir de la condensación de esteres carboxílicos con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan aciloínas y las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
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La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposición, denominada transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
teralquilcetonas.png

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Desconexión de compuestos 1,4-dioxigenados

DESCONEXIÓN  DE COMPUESTOS 1,4-DIOXIGENADOS

Otro grupo de compuestos de mucha importancia en la síntesis química, lo constituyen las moléculas dioxigenadas que se hallan en una relación de distancia 1,4. Estos compuestos cuando se someten a un análisis de desconexión retrosintético, generan sintones, en donde uno de ellos, el electrófilo o nucleófilo, puede ser considerado “anómalo” o “ilógico”, en razón a que la carga asignada a uno de los átomos no puede explicarse en términos de la electronegatividad intrínseca o inducida del mismo.

1. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

En este tipo de compuestos, la desconexión conduce también a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.

1. 1. Compuestos  1,4-dicarbonílicos

1.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos

Las alternativas de desconexión de este tipo de compuestos o moléculas a ser sintetizadas (MOb), pueden conducir a las siguientes opciones:

a.      Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico

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El equivalente sintético del anión es el ión enolato o el mismo enol del compuesto carbonílico. En cambio el equivalente sintético para el carbocatión es el alfa halocarbonilo. (Umpoloung)

b.      Un sintón catiónico lógico y un sintón aniónico ilógico

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El equivalente sintético del sintón catiónico lógico es el compuesto carbonílico α, β– insaturado. Un equivalente sintético adecuado para el sintón aniónico puede ser un anión de nitroalcano. El grupo –NO2 en los alcanos puede transformarse en C=O, por medio de la reacción de Nef, o por la variantes de la reacción de McMurry, donde por acción de TiCl3, el nitroalcano es transformado en una imina, que luego es hidrolizada en medio ácido al compuesto carbonílico respectivo..

1.1.2.        Compuestos 1,4-cetoésteres

Los γ- cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un sintón catiónico natural, cuyo equivalente sintético es un compuesto carbonílico α, β insaturado, y al sintón aniónico no natural (“ilógico”) (-) COOR, cuyo equivalente sintético es el ión cianuro.

14-disterb.png

Ejemplos: Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para cada una de las siguientes moléculas:

MOb 35

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MOb 36

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MOb 37

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MOb 38

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 MOb 35 (a). Análisis retrosintético. La molécula puede desconectarse según el modelo 1,4-diCO. La ciclopentanona precursora generada, deberá de activarse previamente para que su Cα, sea más nucleófilo,  y ser luego utilizado en la reacción con la α.bromoacetona.

mob35sola.pngSíntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA, para llegar a la Mob 35.

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Desconexiones de Compuestos 1,6-Dioxigenados

DESCONEXIÓN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en general forma como producto, aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones

1.      Compuestos 1,6 dioxigenados

La reacción que genera compuestos dicarbonílicos, de diferente combinación posible: dicetonas, cetoácidos, cetoaldehidos, diácidos, etc y a diferentes distancia la una de la otra, sin duda, es la reacción de  ozonólisis de compuestos olefínicos.

Dependiendo de la estructura del sustrato y las condiciones de la reacción sobre el ozónido intermedio formado, se conseguirán una diversidad enorme de compuestos como resultado de la ruptura del doble enlace olefínico. De ellos, son de especial interés aquellos que se hallan en una relación 1, 6 – dioxigenada, como puede colegirse de la siguiente operación sintética de “reconexión”: 

model16dico.png

La mejor manera de comprender el funcionamiento de esta “operación sintética de reconexión”, se lo  conseguirá a través de la solución de la síntesis de las siguientes moléculas orgánicas:

MOb 50

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MOb 51

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MOb 52

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MOb 53

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MOb 54

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MOb 55

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MOb 50. Análisis retrosintético: En primera instancia se desconecta por la función lactona de la molécula. Sobre la molécula precursora generada, a su vez, se puede plantear que su formación puedo haber ocurrido a partir del diácido carboxílico en posición 1-6. Los cuales se reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reacción de ozonólisis oxidativa. El alqueno formado es un típico aducto de de Diels –Alder, entre el ciclopentadieno y el crotonaldehido

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Síntesis: La reacción de Diels-Alder entre  el ciplopentadieno y  el aldehído α,β-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonólisis oxidativa, previa una reacción de protección del grupo aldehído, que posteriormente se desprotege, para ser reducido a la función alcohol. Este alcohol, reacción con el grupo éster en medio ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50

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La oxidación de Baeyer-Villiger como estrategia en la Retrosíntesis

Oxidación de Baeyer–Villiger

Otra reacción que puede asociarse a la estrategia de la  retrosíntesis, es la oxidación de cetonas por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.

Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargo  hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.

oxepan-2-one.png

ciclohexilpropanoato.png

Recuérdese que la aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:

H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 56

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L-Dopa

.

MOb 57

mob57.png

.

MOb 58

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MOb 59

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MOb 60

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MOb 61

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MOb 56. Análisis retrosintético.  El alfa aminoácido, de la MOb, es posible prepararlo por la reacción  de Strecker  y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger, sobre un sustrato cetónico. El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas.

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Síntesis. Para  la formación del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker, permite formar el alfa aminoácido, que es oxidado de acuerdo a Baeyer-Villiger con un perácido y el producto se somete a una hidrólisis ácida del grupo éster, lo que conduce a la formación de la MOb 56.

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La transposición de Beckmann como estrategia en la Retrosíntesis

La transposición de Beckmann como estrategia en la Retrosíntesis

La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida o lactama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente.

Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN  y el ZnO.

TCT:

triclorotriazina.png

Triclorotriazina

……

DAST:

dast.png

Trifluoruro de dietilaminosulfuro

La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer – Villiger. Proponer un diseño de síntesis para cada una de las siguientes moléculas:

 

 

MOb 62

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MOb 63

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MOb 64

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MOb 62. Análisis retrosintético. La  MOb 62 es una amida que podría prepararse por  el reordenamiento de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromática conducen a materiales de partida simples

mob62sol.png

Síntesis.  La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la  amida aromática MOb 62.

mob62solb.png

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