SÍNTESIS ORGÁNICA

En esta sección se describen las retrosíntesis y síntesis de numerosos compuestos orgánicos de interés. El profesor Wilbert Rivera, nos describe las estrategias del árbol de síntesis y el método de las desconexiones para llegar a una molécula objetivo a partir de precursores comerciales.

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

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Desconexión de compuestos 1,2-dioxigenados

Las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.

1.- Compuestos a-hidroxicarbonílicos

Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro respectivamente.

El grupo acetileno terminal con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reacción es también útil si el grupo acetileno es interno y además simétrico.

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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR CICLACIÓN INTRAMOLECULAR

Se han estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación intramolecular, la alquilación, la reacción de ciclación de Diels- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.

La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.

El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).

1. Ciclación intramolecular

Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell^{^[1]}_, las mismas que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)

1. En la síntesis de un compuesto monociclico, el cierre del anillo supone generalmente la formación de un enlace carbono- heteroátomo.

Modelo:

Ejemplo:

2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.

Ejemplo:

3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en orto

Modelo:

Ejemplo:

[1] BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

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DESCONEXIÓN DE COMPUESTOS 1,4-DIOXIGENADOS

Otro grupo de compuestos de mucha importancia en la síntesis química, lo constituyen las moléculas dioxigenadas que se hallan en una relación de distancia 1,4. Estos compuestos cuando se someten a un análisis de desconexión retrosintético, generan sintones, en donde uno de ellos, el electrófilo o nucleófilo, puede ser considerado “anómalo” o “ilógico”, en razón a que la carga asignada a uno de los átomos no puede explicarse en términos de la electronegatividad intrínseca o inducida del mismo.

1. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

En este tipo de compuestos, la desconexión conduce también a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.

1. 1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos

1.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos

Las alternativas de desconexión de este tipo de compuestos o moléculas a ser sintetizadas (MOb), pueden conducir a las siguientes opciones:

a. Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico

El equivalente sintético del anión es el ión enolato o el mismo enol del compuesto carbonílico. En cambio el equivalente sintético para el carbocatión es el alfa halocarbonilo. (Umpoloung)

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El grupo ciano en la síntesis de heterociclos

La polaridad del enlace C-N del grupo ciano (también denominado nitrilo) hace que este reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en el anillo

Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico. Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb: 75

MOb: 76

MOb 75. Análisis retrosintético. La MOb, presenta en uno de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia la desconexión con este último y luego se continua desconectando por la estructura de la guanidina, obteniéndose un precursor hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura dilactámica, el cual se desconecta por el enlace N-CO, para formar una molécula 1,5-diCO, que desconectado conduce a los materiales simples para la síntesis.

Síntesis: La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse con la guanidina para formar el segundo heterociclo. El grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación.

Finalmente la reducción de los grupos C=O, conduce a la MOb 75.

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DESCONEXIÓN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en general forma como producto, aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones

1. Compuestos 1,6 dioxigenados

La reacción que genera compuestos dicarbonílicos, de diferente combinación posible: dicetonas, cetoácidos, cetoaldehidos, diácidos, etc y a diferentes distancia la una de la otra, sin duda, es la reacción de ozonólisis de compuestos olefínicos.

Dependiendo de la estructura del sustrato y las condiciones de la reacción sobre el ozónido intermedio formado, se conseguirán una diversidad enorme de compuestos como resultado de la ruptura del doble enlace olefínico. De ellos, son de especial interés aquellos que se hallan en una relación 1, 6 – dioxigenada, como puede colegirse de la siguiente operación sintética de “reconexión”:

La mejor manera de comprender el funcionamiento de esta “operación sintética de reconexión”, se lo conseguirá a través de la solución de la síntesis de las siguientes moléculas orgánicas:

MOb 50

MOb 51

MOb 52

MOb 53

MOb 54

MOb 55

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Síntesis de heterociclos con varios heteroátomos

Los compuestos heterocíclicos como ya se tiene dicho poseen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos usados como farmacéuticos, agroquímicos y de uso veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosión, como colorantes y pigmentos; y en muchas aplicaciones más.

Por lo tanto es razonable, que actualmente gran parte de las investigaciones en química traten de la síntesis y propiedades de los compuestos heterocíclicos. A ese fin se orienta este artículo que pretende proporcionar a los estudiantes de química herramientas básicas de la retrosíntesis.

El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.

1. Heteroátomos a distancia (1, 2)

Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la hidroxilaminas.

Hidracina

Hidroxilamina

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 77

pirazoles

MOb 78

isoxazoles

MOb 79

piridacinas

MOb 77. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del pirazol y se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidracina y un compuesto 1,3-diCO.

Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

MOb 78- Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente la MOb 78

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Oxidación de Baeyer–Villiger

Otra reacción que puede asociarse a la estrategia de la retrosíntesis, es la oxidación de cetonas por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.

Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.

…

Recuérdese que la aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:

H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 56

L-Dopa

MOb 57

MOb 58

MOb 59

MOb 60

MOb 61

MOb 56. Análisis retrosintético. El alfa aminoácido, de la MOb, es posible prepararlo por la reacción de Strecker y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger, sobre un sustrato cetónico. El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas.

Síntesis. Para la formación del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker, permite formar el alfa aminoácido, que es oxidado de acuerdo a Baeyer-Villiger con un perácido y el producto se somete a una hidrólisis ácida del grupo éster, lo que conduce a la formación de la MOb 56.

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Síntesis de Quinoleínas

(Método de las desconexiones)

Las quinoleínas compuestos formados por núcleos derivados del benceno y piridina se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

1. Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:

Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

MOb 95:

MOb. 95. Análisis retrosintético: Inicialmente se funcionaliza la MOb, para proceder a desconectarlo, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conduzcan a moléculas precursoras 1,3-dinucleófilo y 1,3-dielectrófilo.

Síntesis: La hidroquinona permite formar la 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La condensación de la acetona y acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona muy bien como un 1,3-dielectrófilo. Combinadas ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado para promover la ciclación y por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

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La transposición de Beckmann como estrategia en la Retrosíntesis

La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida o lactama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente.

Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH₂CL₂, CF₃SO₃H, PCl₅, HgCl₂/MeCN y el ZnO.

TCT:

Triclorotriazina

……

DAST:

Trifluoruro de dietilaminosulfuro

La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer – Villiger. Proponer un diseño de síntesis para cada una de las siguientes moléculas:

MOb 62

MOb 63

MOb 64

MOb 62. Análisis retrosintético. La MOb 62 es una amida que podría prepararse por el reordenamiento de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromática conducen a materiales de partida simples

Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH₂OH y su posterior tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida aromática MOb 62.

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Síntesis de Isoquinoleinas

(Por el método de las desconexiones)

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una “reactividad alifática”.

No se encuentra libre en la naturaleza, pero el ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides, en forma aromática o reducida, por ejemplo, la papaverina.

Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas se inician con 2-feniletilaminas y comprenden una ciclación por intermedio de un carbono adicional proporcionado por el grupo carbonilo de otro compuesto.

Los principales métodos sintéticos son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.

1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

a. En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.

b. Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.

Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. Sin embargo, debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.

Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. No obstante, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrólfilos

Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo. El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.

Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:

MOb 107

MOb 108

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Otras estrategias de síntesis que utilizan sintones “ilógicos”

1. Adición de triple enlace

La estrategia de "adicionar" un triple enlace, entre dos funciones oxigenadas en posición 1,4, permite trabajar posteriormente con una desconexión basada en la química de los acetiluros. Con el fín de ejemplificar esta estrategia, veamos la e laboración de un plan de síntesis para la MOb 40:

MOb. 40. Análisis retrosintético. Una primera IGF en la MOb, permite comprender la adición necesaria de insaturaciones, para formar un acetileno interno, que tuvo que combinarse con dos moléculas precursoras carbonílicas, como pued verse a continuación:

Síntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con moléculas de aldehídos diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia formada y seguidamente se oxida los alcoholes de la misma al compuesto dicetónico Mob 40.

Las γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a continuación:

2. Adición del grupo COOR como grupo activante

La adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la desconexión de una molécula 1,4 diX.

Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples:

MOb 41. Análisis retrosintético. La MOb 41, es transformada en un γ-hidroxicarbonílico y se adiciona un grupo éster en el C_αde la molécula precursora, para luego desconectar como 1,4-diO. Los siguientes pasos ya son conocidos.

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Síntesis de BENZODIAZINAS

(Por el método de las desconexiones)

Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y ftalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.

Cinnolina

Quinazolina

Ftalizina

Quinoxalina

Síntesis de las Cinnolinas

De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:

Síntesis de von Richter:

Síntesis de Widman – Stoermer:

Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula:

MOb 114

MOb 114. Análisis retrosintético. La MOb empieza a desconectarse, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida

Síntesis La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno.

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SÍNTESIS DE COMPUESTOS AROMÁTICOS I

(Método del Árbol de Síntesis)

Proponer un plan de síntesis, a partir del tolueno o xileno como materiales de partida, para las siguientes moléculas:

(MOb 12)

1-isopropil-7-metilnaftaleno

(MOb 13)

2,7-dimetilnaftaleno

(MOb 14)

1-isopropil-6-metilnaftalen

(MOb 15)

4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Solución: (MOb 12).

En la estrategia que se asume, se toma en cuenta que la última etapa puede responder a un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y el grupo alquilico.

Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

Solución (MOb 13).

Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.

El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.

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Síntesis de INDOLES

(Por el método de las desconexiones)

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.

El indol es un sólido cristalino incoloro de p.f. 52ºC, fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y cristaliza en agua, tiene olor agradable y por esa razón también se lo usa como base de perfumes.

Fué preparado por primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de cinc y ha venido a ser un producto comercial importante. Baeyer en 1869 propuso la siguiente síntesis:

Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus y Dobbs.

1. Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH₃. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6. El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 119

MOb 120

MOb 119. Análisis retrosintético. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma la MOb. 119

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SINTESIS DE COMPUESTOS AROMÁTICOS II

(Método del Árbol de Síntesis)

Si bien uno de los primeros problemas a resolver en la síntesis de los compuestos aromáticos multi- sustituidos, es el control de los efectos orientadores y la formación de isómeros no deseados, es también importante estudiar la reactividad de los arenos, en tanto que en algún sentido la presencia de grupos alifáticos en el compuesto aromático, muchas veces, presentan características y reactividades, propias del tipo de compuesto orgánico al que pertenecen y las particulares que resultan de la interacción mutua de los grupos alifáticos y aromáticos.

En ese propósito, se basa, la síntesis de las moléculas Nº 20 al 27, esta vez a partir de materiales especificados, por lo que la interrogante, se presenta del siguiente modo: ¿Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?:

MOb. 20

MOb. 24

MOb. 21

MOb. 25

MOb, 22

MOb 26

MOb 23

MOb. 27

MOb 28

MOb 29

Solución MOb 20.

Sabemos que no existe la posibilidad de que el ión acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquílico vec-dibromado, que se obtiene por bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno

Solución MOb 21.

El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.

En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar. Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

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Síntesis de Benzofuranos y Benzotiofenos

(Por el método de las desconexiones)

1. Síntesis de Benzofuranos

El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al ataque químico que el furano.

Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:

a. A partir de la cumarina

b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna

c. A partir de una transposición de Claisen

Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos:

MOb 127

…

MOb 128

MOb 127, Análisis retrosintético. La estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción de condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído

Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la MOb 127.

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SÍNTESIS DE ALCOHOLES

(Método del Árbol de Síntesis)

Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 30 -41). Para ello, utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:

Solución MOb 30.

Estrategia: Se observa que la molécula de partida ha sido deshidratada y en la posición alílica inicialmente no sustituida, se ha desplazado un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción puede ocurrir sólo si la molécula precursora es un haluro alílico, razón por la cual se propone a la misma como precursora de la MOb 30.

El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

Solución MOb 31.

Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-ciclopentadieno.

Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

Solución MOb 32.

Estrategia: Es similar a la utilizada en la obtención de la MOb 30

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SÍNTESIS DE SULFAMIDAS

Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.

Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis de los folatos.

Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.

TRIMETROPRIM

El Trimetroprim es un derivado de la 2,4 diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima

Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática posterior.

El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.

La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.

Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:

a) Sulfamidas de acción corta o intermedia.

a. Sulfamidas de uso general

i. Sulfatiazol

ii. Sulfadiazina

iii. Sulfadimidina

iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)

b. Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

i. Sulfisoxazol

ii. Sulfametizol

iii. Sulfasomidina

b) Sulfamidas de acción prolongada.

iv. Sulfametoxipiridazina

v. Sulfadimetoxina

vi. Sulfadoxina

c) Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal

vii. Sulfaguanidina

viii. Sulfatalidina

ix. Sulfasuxidina

x. Sulfazolazina

d) Sulfamidas tópicas.

xi. Acetato de mafenida

xii. Sulfadiazina argéntica

xiii. Sulfacetamida de sodio

Principales sulfas:

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Síntesis de heterociclos por ciclación intermolecular
1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2]. Los compuestos 1,3-dipolares que más uso han tenido para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono. Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra la amplia gama de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.

El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reacción concertada.

Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:

MOb: 86

(Ejem. de isoxazoles)

MOb: 87

(Ejem. de triazoles)

MOb: 88

(Ejem. de tetrazoles)

MOb 86. Análisis retrosintético. La MOb, es un derivado del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a la utilización de un óxido de nitrilo y un derivado acetilénico.

Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según Diels-Alder, para formar la MOb 86.

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Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs[1], es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente secuencia:

En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva E[2] en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía[3].

i) Síntesis reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis retrosintético:

Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.