Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido aminobenzoico

Anestésicos locales derivados del ácido m-aminobenzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína.

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconextable a amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na₂S.

Síntesis de la Metabutoxicaína:

Análisis retrosintético: La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce nuevamente a un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes.

Síntesis de la proximetacaína:

Análisis retrosintético: Se inicia con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la función éster, para formar el grupo carboxilo  a partir de la oxidación del grupo metileno, se tiene que desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un éter bencílico. Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho más reactivos y formaría quinonas.

Síntesis de la ortocaína:

Anestésicos locales derivados del ácido p-aminobenzoico

Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden mencionar a los siguientes:

Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína, propoxicaína, dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína, isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína, meprilcaína, metabuletamina, naepaína, procainamida.

Análisis retrosintético: Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde sólo 38% del isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente:

Síntesis de la benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno y benceno. Existen algunas propuesta de utilizar la alquilación de la acetanilida y posterior oxidación del grupo alquilo a ácido carboxílico, para llegar al ácido p-aminobenzoico. Esta secuencia no toma encuenta que el grupo amido de la acetanilida, sufre oxidación, es decir no es inerte ante los agentes oxidantes fuertes requeridos para formar el acido ebnzoico.

Análisis retrosintético: La desconexión inicial más adecuada, es la de acilo-oxígeno. El aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epóxido con la amina secundaria. El ácido para- aminobenzoico, requiere de la alquilación del benceno, a través de una acilación previa, reducción del grupo carbonilo, para garantizar el isómero para en la nitración del mismo. Existen algunos reportes de una laquilación directa con propenilo. sin embargo el cumeno que es el producto formado, no produce el grupo carboxílico por oxidación, sino se obtiene un fenol.

Síntesis de la procaína:

Análisis retrosintético: Las desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis orientan la presente. Sin embargo es necesario resaltar que el para aminobenzoico, clorado en su posición orto, requiere de una estrategia que garantice la formación de este isómero.

Aquí, se presenta una segunda alternativa, para la formación del ácido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo,

Síntesis de la cloroprocaína

Análisis retrosintético: La tetracaína es un éster amínico, derivado del ácido p-aminobenzoico

Síntesis de la tetracaína: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etílico como materiales simples de partida.

Análisis retrosintético: La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del grupo éster, promueve la presencia del ácido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas precursoras. El ácido p-aminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas abundantemente hasta el momento.

Síntesis de la butacaína: La acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el propanol como moléculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para el ác. p-aminobenzoico.  El alcohol se prepara con el reactivo de Grignard.

Síntesis de la Risocaína:

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxigeno es la más indicada, para iniciar el proceso de análisis

Síntesis de la propoxicaína:

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera dos moléculas precursoras. El ácido p-aminobenzoico, se preparará a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la multialquilación del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilación y reducción, generará el aminoalcohol necesario.

Síntesis de la dimetocaina:

Análisis retrosintético: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo – oxígeno del éster. Puede postularse una síntesis de acuerdo al siguiente esquema de desconexiones:

Las reacciones ya han sido discutidas en la síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual se recurrirá a otra estrategia, cuyas bondades deberá ser debidamente evaluada a la luz de los mecanismos de reacción generalmente aceptados.

Síntesis de la butetamína:

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