La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir cada vez de los elementos que lo componen. Sin embargo, es bien sabido, que a partir de los elementos se pueden obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.

No obstante, esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos que lo componente o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas, será “formalmente” una síntesis total.

Las metodologías de síntesis para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

·        Metodología de la “asociación directa”

·        Metodología de la “aproximación intermedia”

·        Metodología del “análisis lógico”

METODOLOGÍA DE LA ASOCIACIÓN DIRECTA

Esta metodología, tras grandes esfuerzos de químicos prominentes, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como:

Alfa-Terpineol (Perkin 1904)

Alcanfor (C. Komppa 1093 , Perkin 1904

Tropinona (R. Willstätter 1901, Robinsón 1917)

En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocadas apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.

Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.

Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.

Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte.  Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

METODOLOGÍA DEL ANÁLISIS LÓGICO

En cambio, la metodología del análisis lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores  a otro químico orgánico contemporáneo. Elías J. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”[1]

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. El método se conoce como el “método de las desconexiones” o “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como  la RETROSÍNTESIS.

Sin embargo, el uso de criterios lógicos y/o matemáticos en una síntesis orgánica, que supone esta metodología, ha encontrado su mejor aplicación en una serie de Software con enfoque no empírico (lógico, matemático o base de conocimiento), creados para generar las diferentes rutas de síntesis con asistencia de un ordenador.

J.I. Borrell, afirma que “los modelos empleados en estos programas no siempre están próximos a la realidad química, y por tanto es muy posible que las propuestas de síntesis no puedan materializarse en el laboratorio”. No obstante, las desconexiones e intermediarios que proponen resultan ser una valiosa fuente de ideas.

Los programas  de este tipo, que mayor uso y difusión han tenido, son los siguientes:

      SYNGEN (SYNnthesis GENeration) (Hendrickson)

      FORWARD ( Hendrickson)

      LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) (E. J. Corey)

      CHAOS (Computerization and Heuristics Applied yo Organic Synthesis) (F. Serratosa)

 METODOLOGÍA DE LA “APROXIMACIÓN INTERMEDIA”

Una mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, o elaboran los diseños de síntesis, haciendo uso simultáneo de las metodologías de la “asociación  directa” y del “análisis lógico”, lo que ha originado consiguientemente una otra forma de encarar la síntesis de las moléculas orgánicas; a la misma se ha dado en denominarla, como la metodología de la “aproximación intermedia”. En la misma se produce la conjunción del ”arte y la ciencia”, de la que son portadores los químicos.

Esta metodología, riquísima en acciones heurísticas, que no pierde el enfoque retrosintético, a su vez, ha dado origen a otros métodos de síntesis orgánica, conocidos como:

·        El “método del árbol de síntesis” y

·         El “método de las hojas de síntesis”

ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:

·        En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).

·        Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.

·        La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.