El diazepam es parte de la familia de las benzodiacepinas , las cuales son usadas ampliamente como psicotropicos y en el tratamiento de enfermedades como epilepsia , su actividad farmacologica se basa principalmente en la depresion del SNC a los niveles limbico y subcortical del cerebro , como anticombulsionante suprime la diseminacion de la actividad convulsiva producida por focos epileptogenos en la corteza , talamo y estructuras limbicas.
Las patentes mas famosas del diazepam son : Valium , Dtran , Epam , Meval , Novovipam entre muchas otras .

Un metodo muy antiguo para su sintesis incluia la formacion esencial de un intermediario , 2-amino-5-clorobenzofenona y tratarlo con clorhidrato de glucinato de etilo y piridina a reflujo durante 15 horas

Pero como dije este metodo de sintesis es obsoleto actualmete hay metodos mas faciles y rapidos para su produccion , despues tal vez coloque algunos .


La formacion del intermediario que mencione incluye tan solo una condensacion con una mol de p-cloroanilina y dos moles de cloruro de benzoilo en condiciones anhidras , primero formando una especie de clorobenzanilida es decir una mol de anilina con una mol de cloruro de benzoilo y despues este compuesto reacciona en condiciones anhidras con la otra mol de cloruro de benzoilo lo cual dara un intemediario de 5 miembros justo donde esta la amina (NH2) y por ultimo para liberar la amina se utiliza medio acido .

Perdon , no complete el msj .

Proponga un mecanismo para la formacion de dicho intermediario y la liberacion de la amina

Es sorpendente como una molécula bastante compleja (valium) se puede obtener a partir de compuestos mucho más simples, y utilizando reacciones tan conocidas como puede ser la acilación de Friedel-Crafts.

Abdul, pregunta por el mecanismo de la primera etapa y yo me pregunto ¿qué reactivo sería adecuado para la segunda? y ¿cuál será el mecanismo?

Seguro que más de un usuario de este foro se anima a contestar.

Un saludo a todos

Si estoy de acuerdo con lo de la acilacion de Friedel-Crafts , pero en el mecanismo que propongo como problema no se da con AlCl3 si no solo con reflujo en condiciones anhidras aislando la clorobenzanilida y luego colocando esta a reaccionar en reflujo nuevamente con cloruro de benzoilo y despues una hidrolisis en acido sulfurico para romper el intermediario y liberar a la amina .
Por que lo hicieron tan complicado pudiendo hacer solo una Friedel Crafts no lo se pero de este modo fue obtenido jajaja que modo de complicarse no ??.

Bueno esta es una posible respuesta a la segunda parte del mecanismo , hay muchas otras posibilidades .

El mecanismo que no pude adjuntar en el mensaje anterior:

Como dije es una opcion , cambiando las condiciones de reaccion pueden haber mas reactivos que te lleben al producto final.

En el enunciado de la cuestión que propone Abdul, se habla de calentar a reflujo y no de añadir ácidos de Lewis al medio. De todos modos, se trata de la adición electrófila del cloruro de benzoílo a la anilina sustituida. Este tipo de reacciones son acilaciones de Friedl-Crafts y suelen realizarse en presencia de catalizadores.
En este problema será suficiente calentar a reflujo, para que el proceso tenga lugar.



[1] y [2] Formación de la amida a partir del haluro de alcanoilo y la amina aromática. Es un proceso de adición eliminación muy favorable dada la importante reactividad de los haluros de alcanoilo.

[3] Sustitución electrófila aromática, que después de la rearomatización del anillo acila el benceno. El grupo amida es un activante fuerte y orienta a orto-para. Como la posición para está ocupada por el cloro, se produce la entrada del electrófilo en orto (respecto a la amida). Se podría prescindir del ácido de Lewis en este paso.

[4] Hidrólisis ácida del grupo amida que deja libre la amina. No especifico con detalle el mecanismo de los pasos [3] y [4], pero creo que es suficiente para tener una idea del proceso.

Abdul Alhazared escribió:

QUOTE:
El mecanismo que no pude adjuntar en el mensaje anterior:

Como dije es una opcion , cambiando las condiciones de reaccion pueden haber mas reactivos que te lleven al producto final.

¿Y qué opinas de emplear un haluro de alcanoilo en lugar del aminoéster?

Lo unico diferente que liberariamos HCl en la reaccion pero al igual que el cetoester es un electrofilo reactivo a todos los nucleofilos.
Tal vez mas reactivo aun y podria hidrolizarse en presencia de agua que por cierto se libera en el paso 4 del mecanismo que propuse para la reaccion entonces podria mermar el rendimiento de la reaccion pero no estoy seguro , tu que opinas .

Abdul Alhazared escribió:

QUOTE:
Lo unico diferente que liberariamos HCl en la reaccion pero al igual que el cetoester es un electrofilo reactivo a todos los nucleofilos.
Tal vez mas reactivo aun y podria hidrolizarse en presencia de agua que por cierto se libera en el paso 4 del mecanismo que propuse para la reaccion entonces podria mermar el rendimiento de la reaccion pero no estoy seguro , tu que opinas .

Pienso igual, el haluro es muy reactivo, puede reaccionar con agua a temperatura ambiente y sin catálisis (no resiste ni la humedad del aire).
Además, la propia molécula tiene un buen nucleófilo que es el amino y le atacará sin duda. La elección del éster es muy acertada.



Incluso podemos pensar en la ciclación intramolecular.

El éster es mucho menos reactivo y requiere condiciones mas enérgicas para ser atacado por el amino.

Gracias por proponer un mecanismo tan acertado.

PD. Me olvidaba, en la etapa final de metilación de la amida con el sulfato de dimetilo es conveniente añadir una base que desprotone el nitrógeno de la amida, así, lo haces mejor nucleófilo. Las amidas atacan mal a través del nitrógeno debido a la deslocalización del par por resonancia hacia el oxígeno.